小分子靶向藥物深度報告：醫保談判催化，競爭格局生變

摘要

小分子靶向藥物：醫保專項談判可能的重點領域之一

從目前用藥及新葯審批情況分析，我們預計醫保腫瘤專項談判將涉及較多小分子靶向藥物。其中，包含市場關注度較高的安羅替尼（中國生物製藥）、吡咯替尼（恆瑞醫藥）、奧希替尼（阿斯利康）和阿來替尼（羅氏）等。

歷史經驗看，進入醫保對競爭格局有顯著影響

2016年5月，吉非替尼和埃克替尼通過談判進入醫保目錄，隨後兩個品種陸續進入各地醫保。2017年開始，其醫院終端銷售增速均出現明顯提升，國內一代EGFR抑製劑競爭格局發生變化。我們認為此時應當關注小分子靶向葯格局變化帶來的投資機會。

全球看小分子靶向葯供給：持續升級，定價攀升

全球範圍看，以2002年首個小分子靶向葯伊馬替尼上市為起點，隨後平均每年有1-2個小分子靶向葯上市，療效、克服耐藥性、降低副作用等表現持續升級。作用靶點也從Bcr-Abl擴展到EGFR、ALK、VEGFR及多靶點作用。受開發難度上升影響，該品類定價持續攀升。

醫保談判催化，競爭格局生變

小分子靶向葯研發競爭激烈，主要競爭集中在EGFR抑製劑、ALK抑製劑和多靶點抑製劑，研發競爭的主要方向是提升療效、解決耐藥性、降低副作用。

①EGFR抑製劑：應用最廣泛的靶點之一，已進入第三代研發競爭階段，即對T790M耐葯突變有效，出現明星品種奧希替尼，阿斯利康成最大贏家，貝達葯業為國產贏家。

②ALK抑製劑：第二代ALK抑製劑主要解決第一代的耐葯和腦轉移問題，出現阿來替尼、布格替尼等明星品種，在研產品恩沙替尼（貝達葯業）、勞拉替尼亦值得期待。

③多靶點抑製劑：主要針對胃癌、腎癌、肝細胞癌等，目前仍以末線治療為主，其競爭主要在於提升療效。我國1.1類新葯阿帕替尼、安羅替尼在晚期胃癌、晚期肺癌等領域具有獨特優勢。

投資思路及重點推薦公司

綜合考慮藥品臨床療效、適應症空間、同類藥品競爭格局、醫保支付等因素，我們推薦中國生物製藥、恆瑞醫藥，積極關注百濟神州、貝達葯業。

風險提示

新葯研發及審批進展慢於預期；小分子靶向藥物競爭格局激烈，造成銷售低於預期；醫保談判結果、定價等具有較大不確定性；各地醫保執行和銜接情況具有不確定性。

小分子靶向藥物：醫保專項談判可能的重點領域之一

腫瘤藥物的醫保准入專項談判備受關注。5月底，整合多項職能的國家醫保局正式掛牌成立。從此前的政策信號看，提高臨床急需腫瘤葯的可及性將是醫保局的重點工作之一。今年4月，國務院常務會議公布降低腫瘤葯的關稅，隨後國家財政部發布《關於抗癌藥品增值稅政策的通知》，自上而下的政策效率非常高。我們認為醫保局成立後也將貫徹這一思路，從醫保加大對腫瘤藥物的覆蓋及醫保談判和採購降低腫瘤藥物價格兩方面入手，降低腫瘤患者的負擔。從談判的品種範圍看，我們認為可能的對象是第一批降稅名單中的自費藥品及近期獲批的部分新葯，當然最終的談判名單會根據專家的遴選、醫保談判部門的決策和企業的自主選擇來確定。

首批降稅目錄中的自費葯及近期獲批新葯，主要集中在用藥金額較高的小分子靶向葯及單抗，其中小分子靶向藥物在數量上又佔到大多數。小分子靶向藥物中，包含市場關注度較高的安羅替尼（中國生物製藥）、吡咯替尼（恆瑞醫藥）、奧希替尼（阿斯利康）和阿來替尼（羅氏）等。

從歷史經驗來看，通過價格談判進入醫保對產品銷售有重要影響。2016年吉非替尼、埃克替尼談判降價，2017年2月進入新版醫保目錄，二者銷售額均出現快速增長，厄洛替尼並沒有選擇降價進入醫保，銷售額出現下滑。

以生物標誌物重新定義腫瘤，催生小分子靶向藥物

以傳統的發生部位分類，肺癌等是國內發病人數及死亡人數最多的七個癌種。根據2015年疾控中心發表的數據，我國癌症發病數超過10萬人的癌症分別為肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、結直腸癌、乳腺癌和中樞神經系統腫瘤，發病數分別為73.3萬人、67.9萬人、47.8萬人、46.6萬人、37.6萬人、27.2萬人、10.2萬人，死亡數分別為61.0萬人、49.8萬人、37.5萬人、42.2萬人、19.1萬人、7.1萬人、6.1萬人。

以生物標誌物重新定義腫瘤，催生小分子靶向藥物研發進程。腫瘤特異性生物標誌物的發現重新定義了癌症，癌症的分類從發生部位分類進一步細分至突變基因分類，用藥和臨床試驗入組標準也加入了生物標誌物的要求，對生物標誌物的研究和藥物發現也催生了一批靶向葯，包括一批小分子靶向葯。

小分子靶向藥物主要集中在蛋白酪氨酸激酶劑，蛋白酶和其他種類。蛋白酪氨酸激酶分為受體酪氨酸激酶以及非受體酪氨酸激酶。受體酪氨酸激酶主要有表皮生長因子受體（EGFR），血管內表皮細胞生長因子受體（VEGFR）家族，血小板衍化生長因子受體（PDGFR）家族以及成纖維細胞生長因子受體（FGFR）家族。非受體酪氨酸激酶主要有10大家族，其中明確與惡性腫瘤的發生密切相關的是四個家族：ABL家族，JAK家族，SRC家族以及FAK家族。蛋白酶和其他種類主要包括：mTOR抑製劑，蛋白酶體抑製劑以及其他治療多發性骨髓瘤的靶向藥物。

根據IMS的統計，2006年-2016年期間，抗癌藥研發趨勢向靶向葯傾斜，小分子靶向葯從231個增加到297個，生物靶向葯從82個增加到271個，靶向葯研發佔比從78%增加到90%。抗癌藥研發靶向化趨勢明顯。

從療效對比來看，靶向葯較傳統化療葯展現出優異的療效，一批小分子靶向葯無疾病進展生存期（PFS）顯著優於化療和安慰劑。

雖然生物標誌物與腫瘤發生部位不完全相關，但不同發生部位的腫瘤有常見的生物標誌物，肺癌的常見突變靶點是EGFR、ALK、ROS-1，胃癌的常見突變靶點是VEGFR、PDGFR、RET、KIT等。具體部位發生癌種及對應突變和相關靶向葯表格如下。

小分子靶向葯供給：持續升級，價格攀升

小分子靶向藥物供給升級速度較快，受開發難度上升影響、定價持續攀升。2002年，首個小分子靶向葯抗癌藥伊馬替尼上市，開啟了小分子靶向抗癌藥的黃金時代，隨後平均每年有1-2個小分子靶向葯上市，療效、克服耐藥性、降低副作用等表現持續升級。作用靶點也從Bcr-Abl擴展到EGFR、ALK、VEGFR及多靶點作用。當前上市的小分子靶向抗癌藥仍以蛋白激酶抑製劑為主，其作用機制是抑制激酶磷酸化，從而控制增殖信號通路，抑制腫瘤細胞增殖。此外，受開發難度上升影響、定價持續攀升。

小分子靶向葯的春秋戰國時代

EGFR：抗腫瘤領域應用最為廣泛的治療靶點之一

EGFR是一種受體酪氨酸激酶，目前已成為抗腫瘤領域應用最為廣泛的治療靶點之一。EGF（生長因子）與EGFR結合後，介導受體二聚化並激活受體，主要通過Ras/Raf/MAPK、JAK/STAT3和 PI3K/PKC/IKK通路傳導信號至細胞核，提高核內基因（主要是原癌基因）轉錄水平，促進細胞增殖、抗凋亡、侵襲、轉移和血管生成等。EGFR在多種實體瘤中高表達或異常表達，EGFR高表達可增強下游信號傳導；突變型EGFR導致其自身持續活化，因此EGFR異常在腫瘤中起到關鍵作用。EGFR抑製劑能夠抑制EGFR的活性，從而阻斷相關通路的激活，達到治療腫瘤的目的。

EGFR抑製劑主要適應症是非小細胞肺癌

EGFR抑製劑主要適應症是非小細胞肺癌。非小細胞肺癌患者中的EGFR異常包括：EGFR基因擴增、EGFR過表達及EGFR突變，其中最受關注的是EGFR突變。EGFR突變在美國非小細胞肺癌患者中佔10-15%，而在東亞地區佔比高達30-40%，因此針對非小細胞肺癌開發EGFR抑製劑具有巨大的市場空間。EGFR突變通常是雜合的，突變位點主要在胞內的酪氨酸激酶結構域的18號和21號外顯子之間，其中耐葯突變主要位於20號外顯子上，突變概率是1~5%，包括T790M、D770_N771、V769L，包括T790M、D770_N771插入突變、V769L，對T790M有效的抑製劑為第三代EGFR抑製劑。

首個EGFR抑製劑在2003年上市，目前EGFR已出現三代抑製劑。第一代抑製劑的特點是不可逆結合，副作用較小，對野生型EGFR也 ，缺點是耐藥性和腦轉移風險相對較大，代表品種有吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼；第二代抑製劑的特點是不可逆結合，療效更好，但副作用更大；第三代EGFR抑製劑的最大特點是對T790M突變有效，對大多數一代、二代抑製劑產生耐葯的患者依然可以用三代抑製劑，而且部分患者可以選擇直接使用三代抑製劑。

一代EGFR抑製劑：各單品間療效差異不明顯，副作用小，但存在耐葯問題

一代EGFR抑製劑各單品間療效差異不明顯。由於其母核都為苯胺基喹唑琳，只在苯環取代基種類上存在微小差異，總體而言療效差異並不明顯，PFS均為10個月左右，ORR均為60-70%，嚴重不良反應發生率在10%左右。由於一代抑製劑都是通過非共價作用與EGFR蛋白結合，因此都為可逆抑製劑，可逆抑製劑毒副作用較低，但存在耐葯問題。

受益醫保談判，吉非替尼及埃克替尼近年國內市場份額逐步提升。一代EGFR抑製劑中，代表性品種為吉非替尼、厄洛替尼及埃克替尼。其中，2016年吉非替尼和埃克替尼通過談判進入醫保目錄，2017年全年及2018年一季度醫院終端銷售強勁增長。①阿斯利康的吉非替尼作為全球最先上市的EGFR抑製劑，與標準化療相比，其PFS顯著延長（10.9 vs 7.4個月），因此在III期臨床尚未完成時於2003年被FDA批准單葯治療，2004年原研品種在國內上市，2016年底齊魯製藥已有仿製葯上市。②貝達葯業的埃克替尼是國內企業中首家獲批的一代EGFR抑製劑，總生存期和嚴重不良反應發生率與厄洛替尼相比有優勢。③羅氏的厄洛替尼12個月腦轉移發生率降低至3.7%，FDA先於2004年批准厄洛替尼用於局部晚期或轉移性NSCLC，緊接著又批准其與吉西他濱聯用治療局部晚期及轉移性胰腺癌。

二代EGFR抑製劑：總生存期顯著提升，但副作用增大

二代EGFR抑製劑的總生存期顯著提升，但副作用增大。二代抑製劑依然沿用了苯胺基喹唑琳的母核，但引入了α,β-不飽和醯胺的側鏈結構，能夠與EGFR蛋白Cys797位殘基發生親核加成反應，從而共價連接到蛋白上，產生不可逆的抑制效應。這是一把雙刃劍，即二代抑製劑的療效較一代有所提升，但副作用較大。二代抑製劑對體內的T790M突變無效。

阿法替尼是二代EGFR抑製劑的代表。它是勃林格殷格翰研發的首個二代EGFR抑製劑，除了以上常見突變外，還能抑制G719S/A/C、S768I、L859R、L861Q等突變。與一代抑製劑相比，阿法替尼治療的病人PFS提升有限（11-13個月），ORR差異不大，但總生存期顯著提升至23.1-28.2個月。不足的是，它的嚴重不良反應發生率也增加至15-31%。

三代EGFR抑製劑：療效再升級，對大部分耐葯患者有效

三代EGFR抑製劑的療效及耐藥性指標優秀。EGFR耐葯突變占病人總數的1-5%，但在藥物的選擇壓力下，腫瘤也會「進化」，不耐葯的細胞群被淘汰，耐葯的細胞群存活並增殖，導致疾病進展。幸運的是，在對一代和二代抑製劑耐葯的患者中，超過50%的突變都為T790M，這意味著開發針對此突變體的抑製劑就能夠對大部分耐葯患者起效。而且目前的第三代抑製劑不影響野生型EGFR活性，因此副作用大大減小。另外，三代抑製劑也保留了α,β-不飽和醯胺結構，因此其抑制作用也不可逆，保證療效。

阿斯利康的奧西替尼療效出現質的飛躍。阿斯利康是EGFR抑製劑的贏家，繼吉非替尼之後，又推出了首個第三代抑製劑。為了不影響野生型EGFR，奧希替尼採用了全新的化合物骨架。在一項正在進行的III期臨床試驗中，奧希替尼組相對於標準化療組腫瘤體積縮小程度提升了接近1倍（46.1% vs 24.4%），一線治療PFS達到18.9個月，二線治療PFS飛躍性地達到了10.1個月。無論是一線還是二線治療，ORR都超過了70%。副作用較二代抑製劑小。

全球銷售額走勢：吉非替尼保持穩定，奧西替尼持續爆發

從全球市場走勢來看，吉非替尼銷售額在最近7年趨於穩定，厄洛替尼在風光之後光芒漸褪，從2015年開始銷售額逐步下滑。奧希替尼成長迅猛，不到3年時間，年銷售額已接近10億美元。阿法替尼在相對成熟的一代抑製劑與爆發力十足的三代抑製劑之間艱難求生存，增長緩慢。

未來國內市場格局判斷：阿斯利康成最大贏家，貝達葯業為國產贏家

綜合考慮療效、安全性、價格及醫保等因素，我們認為阿斯利康及貝達葯業是其中的贏家。由於一代EGFR抑製劑已全部進入醫保，因此性價比或是最主要的考量因素。國產的埃克替尼與吉非替尼的仿製葯價格接近，預計兩者未來市場份額可能接近。厄洛替尼在無絕對優勢的情況下定價最高，且進入醫保較晚，市場空間被擠占。二代的阿法替尼和三代的奧希替尼幾乎同時在國內上市，就有效性和安全性而言，阿法替尼都無法與奧希替尼抗衡，對於EGFR野生型的患者，一代抑製劑也會更佔上風。值得注意的是，阿法替尼作為HER2抑製劑在臨床研究中對乳腺癌患者也有一定療效。

ALK：非小細胞肺癌患者「幸運」的突變

ALK抑製劑目前亦主要用於非小細胞肺癌的治療。ALK是一種受體酪氨酸激酶，活化的ALK可以啟動下游的PLCγ、JAK/STAT、MEK/ERK和PI3K/AKT通路，從而促進細胞周期進程、增殖和血管生成，進而導致腫瘤發生；正常ALK主要在胚胎時期高表達，隨著個體發育成熟，總體表達量逐漸下降，在多數正常組織幾乎不表達，但在多種腫瘤中發現ALK高表達；ALK陽性病人通常比ALK陰性病人預後更差。ALK是一個明確的腫瘤治療靶點，雖然在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中ALK陽性率佔比僅為3-7%，但由於肺癌發病率高，因此肺癌患者被認為是最大的ALK融合陽性患者群體，因此對於檢測出ALK陽性的非小細胞肺癌患者可以直接用ALK靶向葯治療。

一代抑製劑初見療效，耐葯和腦轉移問題需要解決

克唑替尼是首個ALK抑製劑，耐藥性和腦轉移是主要弱點。在2007年ALK被確認為非小細胞肺癌的治療靶點後，輝瑞僅用了4年時間就將首個ALK抑製劑克唑替尼推向市場。克唑替尼可以同時靶向ALK、ROS1和MET，與標準化療相比，對東亞非小細胞肺癌患者PFS顯著延長（11.1 vs 6.8個月），ORR也獲得較好結果（87.5% vs 45.6%），但總生存期提升不大（28.5 vs 27.7個月）。儘管克唑替尼對大多數ALK陽性的NSCLC患者有效，但通常在經過1-2年的治療後，腫瘤會再次複發，常見的複發部位是中樞神經系統，約70%伴隨有中樞神經系統腫瘤轉移的患者有腦部進展，20%的患者雖然沒有伴隨中樞神經系統的腫瘤轉移，但是在腦部會發生其他的顱內病變，主要是由於克唑替尼難以透過血腦屏障。對NSCLC患者的ALK+細胞進行後期活檢分析的結果表明，ALK抗性突變發生率高達56%，因此耐藥性也是克唑替尼的弱點之一。

二代抑製劑：提升抑制率，部分解決耐葯和腦轉移問題

色瑞替尼的抑制率是克唑替尼20倍，部分解決耐葯和血腦屏障透過問題。諾華髮現的先導物TAE684在臨床前研究中表現出很好的活性，但由於其包含能與谷胱甘肽結合的警戒結構，出於安全性考慮，進行結構優化後得到了色瑞替尼。色瑞替尼對ALK的抑制率是克唑替尼的20倍，研究證實色瑞替尼對克唑替尼耐葯的部分ALK突變有效。另外，其血腦屏障透過率也有所改善，對克唑替尼耐葯的腦轉移患者中，塞瑞替尼對腦轉病灶控制率達65.3%。在一項頭對頭III期臨床試驗（NCT01828099）中，色瑞替尼組PFS是化療組的2倍（16.6 vs 8.1個月），而兩組嚴重不良反應發生率相當。值得一提的是，塞瑞替尼如果有效，起效會很快，有病例報道咯血患者服藥幾天後，癥狀幾乎完全消失，生活恢復正常。後續研究發現，把用藥方式從空腹服用750mg改為隨餐服用450mg後，嚴重腹瀉、噁心、嘔吐等癥狀幾乎完全消失，而緩解持續時間（DOR）、無疾病進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）等指標都有顯著提升。

阿來替尼：PFS長達34.8個月，顯著提高透過血腦屏障能力。羅氏研發的阿來替尼與其他二代抑製劑結構差異很大，採用並四環的母核結構，顯著提高了透過血腦屏障的能力。最新的研究結果發現，阿來替尼在各項指標中全面超越克唑替尼，對基線有腦轉移的患者PFS長達27.7個月，而對基線無腦轉的患者PFS長達34.8個月，總體ORR超過80%，對基線無腦轉患者，使用阿來替尼後腦轉發生率顯著低於克唑替尼組（4.6% vs 31.5%）。在多項臨床研究中，其嚴重不良反應發生率也略低於克唑替尼和色瑞替尼。

布格替尼：具備成為最佳ALK抑製劑的潛力。ARIAD（由武田製藥收購）研發的布格替尼也是從TAE684優化得到，母核結構與色瑞替尼相同。不同的是布格替尼並未移除警戒結構，因為尚無明確證據表明藥物與谷胱甘肽作用導致的不良反應。武田公布的III期臨床階段性結果非常亮眼，作為克唑替尼後的二線治療時PFS達到28個月，而作為一線治療時，觀察至50個月尚未出現能統計PFS的疾病進展，且各劑量組的ORR幾乎為100%。低劑量組（

在研ALK抑製劑：恩沙替尼申報孤兒葯，勞拉替尼有望成為重磅炸彈

恩沙替尼：有效性是克唑替尼10倍，有望以孤兒葯身份上市。恩沙替尼為貝達葯業與Xcovery合作開發的二代抑製劑，是一種既可以靶向ALK又可以靶向MET、ABL、AXL、EphA2、LTK、ROS1和SLK激酶的廣譜型激酶抑製劑。恩沙替尼對ALK的有效性是克唑替尼的10倍。目前恩沙替尼對非小細胞肺癌的III期臨床試驗已經開展，II期臨床結果顯示一線治療ORR高達80%，二線治療ORR為69%，嚴重不良反應發生率只有23%。此外，恩沙替尼於 2017 年底在美國啟動ALK+晚期惡性黑色素瘤II期臨床研究，是全球首個ALK 抑製劑治療黑色素瘤的臨床研究，有望以「孤兒葯」獲批上市。

勞拉替尼：首個ALK三代抑製劑，有望成為重磅炸彈。勞拉替尼為輝瑞開發的首個ALK三代抑製劑，目前處於III期臨床。它在克唑替尼的基礎上將其鏈狀結構連成大環結構，一舉突破了克唑替尼的兩大問題：勞拉替尼能夠克服幾乎所有目前已知的主要突變，並且對中樞和腦轉移有效。勞拉替尼的初治ORR高達90%，經過三線及以上治療的患者ORR依然達到39%。並且其療效的飛躍沒有以增加不良反應為代價，嚴重不良反應發生率不到11%。勞拉替尼上市後有望成為ALK抑製劑領域內的重磅炸彈。

適應症拓展：不止於非小細胞肺癌

目前獲批的ALK抑製劑都是針對非小細胞肺癌，而ALK表達在多種腫瘤中都有發現，尤其ALK融合蛋白是比較明確的腫瘤驅動因素，在ALK陽性腫瘤中佔比最高，在一些癌種中發生率甚至超過50%。因此，ALK抑製劑仍具有一定的擴展空間。

全球銷售：仍處於增長階段，阿來替尼有望後來居上

從全球銷售額來看，2014年後克唑替尼增速逐漸放緩，阿來替尼問世以來衝勁十足，預計2018年銷售額可趕超克唑替尼。塞瑞替尼地位尷尬，增長乏力，雖然比艾樂替尼早一年上市，但總體來看耐葯譜不及後者廣，且推薦的空腹服用不良反應率高於艾樂替尼，因此很快被後者超越。若能推廣隨餐服用的給藥方式，可在降低不良反應方面完勝艾樂替尼，大大提高患者依從性，擴大市場空間。

國內市場格局預判：耐葯譜複雜導致競爭多元化

目前已知的ALK抑製劑耐葯產生機制主要有三種，包括ALK基因擴增、基因突變及旁路途徑。基因擴增使腫瘤對藥物敏感性降低從而造成耐葯；基因突變使ALK蛋白構象變化，造成藥物無法結合於蛋白突變體而造成耐葯；旁路途徑是指腫瘤細胞繞過ALK介導的信號通路，代償性地提高其他與細胞存活相關信號通路的激活水平，從而對ALK抑製劑耐葯，這種情況可以選用其他靶點的靶向葯進行治療，如EGFR、KRAS、CDK4/6等。

由於腫瘤的異質性和複雜性，同一個腫瘤中就可能包含不同基因型的腫瘤細胞，並攜帶不同類型的突變。而目前並沒有哪種靶向葯能夠針對所有類型的突變，從而導致單葯治療一段時間後出現獲得性耐葯，此時可以根據獲得性耐葯突變的基因型來換用相應有效的抑製劑繼續治療。目前各個ALK抑製劑的耐葯譜之間相互重疊，因此目前尚未有能夠被完全替代的抑製劑。即使是耐葯情況最為普遍的一代抑製劑克唑替尼，也有報道接受三代抑製劑治療後重新對克唑替尼敏感的病例。

Bcr-Abl：慢性粒細胞白血病首選靶點

BCR-ABL抑製劑是一線治療慢性粒細胞白血病（CML）的藥物。超過90%的CML病人都是由於形成費城染色體這種染色體異常造成的。 費城染色體（Philadelphia Chromosome）是第9對及第22對染色體發生轉位而來。這種染色體轉位會造成原來位在第9對染色體的Abelson（ABL）原癌基因接到第22對染色體的breakpoint cluster region （BCR）基因上，形成BCR-ABL融合基因。原本ABL基因所表達的蛋白是一種位在細胞內的酪氨酸激酶，易位後的BCR基因會影響ABL基因的調控，BCR-ABL融合蛋白通過和GRB2和 SRC蛋白結合進而啟動Ras-Raf通路導致細胞不依賴生長因子的擴增、激活PI3K通路抑制細胞程序性死亡，激活CRKL-FAK-PYK2通路降低細胞表面粘性，從而增強癌細胞轉移能力，並參與了信號傳導並轉錄激活的JAK-STAT通路等，最終導致具有BCR-ABL異常基因的癌細胞不斷增生及轉移，進而表現出白血病的臨床癥狀。

第一代Bcr-Abl抑製劑：伊馬替尼

重磅品種伊馬替尼2002年上市，是首個激酶抑製劑，也是首個治療CML的小分子靶向葯。伊馬替尼除了抑制ABL激酶之外，還可以抑制KIT以及生長因子PDGFR等相關通路，很大程度地改善了病人的疾病狀態，10年生存率達到85%-90%。病人出現耐藥性仍會發生，尤其是在晚期慢性粒細胞白血病的病人中，由於ABL激酶的點突變導致伊馬替尼對該致病蛋白的結合受損。耐葯突變位點頻率最高且對藥效影響最大的315TI成為後續藥物開發考慮的重點。

第二代Bcr-Abl抑製劑：解決伊馬替尼耐葯問題

由於伊馬替尼的耐藥性，出現了第二代藥物靶向藥物，作用於整個BCR-ABL蛋白、破壞其穩定性或者下游轉導通路。

尼洛替尼（nilotinib）是比伊馬替尼強30倍的ABL抑製劑，但是有更強的選擇性。尼洛替尼將BCR-ABL對伊馬替尼耐葯的33個突變中的32個突變都可以產生抑制作用。不過需要注意的是，在有些BCR-ABL突變中需要更高地劑量才可以達到抑制作用。副作用方面，伊馬替尼對PDGFR激酶的抑制會產生表層組織水腫的副作用，而尼諾替尼則很少出現，因為組織中藥物濃度較低。

達沙替尼（Dasatinib）是高效的BCR-ABL下游蛋白SRC激酶抑製劑，也是BCR-ABL的激酶抑製劑。通過對SRC激酶的抑制，是達沙替尼對伊馬替尼耐葯突變產生良好藥效的原因。2006你那通過FDA和EMEA用於治療對伊馬替尼的耐葯CML病人。達沙替尼的副作用比伊馬替尼葯嚴重，除了表層組織的水腫，還經常發生內臟組織的積液等情況。

總體來看，二代藥物並沒有顯著好於伊馬替尼。通過比較，可以看出在早期分子學反應（EMR）、分子緩解率（MMR）等最深療效的分子學反應指標方面，二代TKI均好於一代伊馬替尼。但從最終生存率（OS）分析顯示療效優勢未能轉化為生存優勢，而延長生存是我們治療CML的終極目標。ENESTnd和DASISION研究顯示一代或二代TKI的5年、6年OS均為90%，較上市10多年的伊馬替尼而言，二代TKI上市時間短，是否在延長生存方面具有優勢，還需要更長時間觀察。

2015年伊馬替尼銷售額下降，是由於專利過期，仿製葯進入市場。尼洛替尼和達沙替尼則維持增長趨勢。

未來競爭格局預判：性價比角度依然首選伊馬替尼，關注達沙替尼

根據《中國慢性髓性白血病診斷與治療指南》，慢性髓性白血病（CML）初始治療推薦首選伊馬替尼400mg，每日1次，或者尼洛替尼300mg，每日2次。由於伊馬替尼於今年進入醫保，且原研藥物格列衛專利過期，仿製葯價格遠低於原研藥物，而尼洛替尼現階段只有價格昂貴的原研藥物上市，且大部分省都未進入醫保，所以我們預計伊馬替尼仍然會作為首選藥物進行治療。由於伊馬替尼進入醫保時間較短，仍然會有部分低收入人群會使用價格低廉的細胞毒性物質白消安、羥基脲或干擾素α等，作為的滲透率我們估算為60%，並每年增加5%。尼洛替尼滲透率15%，由於未進醫保，估算每年增加2%。達沙替尼作為二線藥物，在一線藥物治療失敗後使用。根據資料，約20%的患者在一線治療後期會出現耐藥性，由於治療失敗後的二線治療，患者繼續治療的可能性會有所降低所以我們將達沙替尼滲透率估算成總患病人數的10%，每年增加5%。

多靶點抑製劑：在胃癌、肝癌、腎癌等領域有獨特優勢

多靶點抑製劑的作用靶點包括VEGFR、PDGFR、c-KIT等，多靶點抑製劑的作用機理與單靶點類似，通過作用於信號通路，阻止腫瘤細胞增殖、腫瘤組織供血等。首個多靶點抑製劑索拉非尼2005年12月獲得FDA批准上市，適應症是腎細胞癌。多靶點抑製劑在胃癌、肝癌、腎癌等無特別有效靶點的適應症領域有獨特優勢。

索拉非尼是第一個上市的多靶點激酶抑製劑，2005年上市。獲批適應症包括腎癌、肝癌。腎癌臨床試驗（TARGET trial）中，入組384位患者，索拉非尼組中位數PFS為5.5個月，對照組（安慰劑）中位數PFS為2.8個月。臨床結果還顯示，試驗組疾病進展或死亡的風險降低了56%。在肝細胞癌臨床試驗（SHARP trial）中，試驗組（n=299）總生存期達到10.7個月，對照組（n=303）為7.9個月。

舒尼替尼發現於新加坡致癌研究計劃，原研是SUGEN公司，後授權給輝瑞。在腎癌臨床試驗中，試驗組（n=375）中位數無疾病進展生存期PFS為11個月，對照組（IFN-α）（n=375）PFS為5個月。試驗組（n=375）中位數總生存期OS為26.4個月，對照組（IFN-α）（n=375）為21.8個月，獲得了顯著提升。試驗組（n=375）客觀緩解率ORR為39%，對照組（IFN-α）（n=375）為8%。

阿帕替尼是我國1.1類新葯，研發公司是恆瑞醫藥，首個適應症為晚期胃腺癌或胃-食管結合部腺癌患者三線及三線以上治療。阿帕替尼與其他藥物聯用潛力大，如與多西他賽或培美曲塞聯用一線化療失敗、不能切除的驅動基因陰性局部晚期或晚期NSCLC患者，PFS達6.3個月，DCR達86.67%；SHR-1210聯合阿帕替尼在晚期肝細胞癌的I期臨床試驗中ORR達54.5%等。

經測算，阿帕替尼晚期胃癌適應症對應潛在市場空間為45億元。我們仍積極關注其他適應症的拓展情況。

安羅替尼是我國1.1類新葯，研發公司是正大天晴，首個適應症為非小細胞肺癌三線治療。其總生存期有顯著優勢（9.6月vs 6.3月），有望成為非小細胞肺癌三線標準療法，已於2018年5月上市。目前多個腫瘤適應症的臨床研究試驗正在同步進行中，包括軟組織肉瘤、胃癌、結直腸癌、甲狀腺髓樣癌、分化型甲狀腺癌以及食管鱗癌。考慮到安羅替尼本身毒性特點，用藥方案為12mg/天，用藥兩周，停葯一周。

除非小細胞肺癌，安羅替尼在其他適應症也取得良好臨床數據，其中在晚期腎癌與舒尼替尼頭對頭試驗中，疾病控制率和嚴重不良反應率顯著優於舒尼替尼，ORR和OS也略優於舒尼替尼。海外臨床方面，安羅替尼已獲得FDA孤兒葯資格認定。

經測算，安羅替尼非小細胞肺癌適應症對應潛在市場空間約為67億元。我們仍積極關注其他適應症的拓展情況。

多靶點抑製劑當前適應症主要是腎細胞癌、肝細胞癌、晚期胃癌、非小細胞肺癌，據此測算市場空間。其中，肺癌適應症由於EGFR、ALK抑製劑的使用效果好，滲透率高，預計多靶點抑製劑難以佔據較大市場份額。但胃癌、肝癌、腎癌等領域，多靶點抑製劑憑藉獨特優勢，有望佔據較高市場份額。預計，多靶點抑製劑市場規模約為170億元。

投資思路及重點推薦公司

我們認為，小分子靶向葯投資標的的選擇應綜合考慮藥品本身臨床療效、適應症空間、同類藥品競爭格局、醫保支付等，我們推薦中國生物製藥、恆瑞醫藥，關注百濟神州貝達葯業。

中國生物製藥（1177.HK）

安羅替尼：提升肺癌三線治療總生存期，適應症仍在擴展中

安羅替尼主要靶向 VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit 等，2018年5月獲批非小細胞肺癌適應症。目前多個腫瘤適應症的臨床研究試驗正在同步進行中，包括軟組織肉瘤、胃癌、結直腸癌、甲狀腺髓樣癌、分化型甲狀腺癌以及食管鱗癌。考慮到安羅替尼本身毒性特點，用藥方案為12mg/天，用藥兩周，停葯一周。非小細胞肺癌三線療法缺少能夠提高總生存期（OS）的方案，安羅替尼在總生存期表現優秀，與安慰劑組相比， OS 顯著延長（9.6月vs 6.3月），有望成為非小細胞肺癌三線標準治療方案。同時，臨床數據還顯示了安羅替尼能夠顯著延長患者 PFS 達 4個月（5.4月vs 1.4月）。與安慰劑對比，安羅替尼治療的 ORR 和 DCR 也均得到了顯著提高。ORR 分別為 9.18% (vs 0.7%)， DCR為80.95% (vs37.06%)。此外，在軟組織肉瘤、甲狀腺隋陽癌、轉移性腎細胞癌等適應症中，安羅替尼亦有較好臨床結果。

強大的銷售網路保障安羅替尼快速放量

中國生物製藥銷售網路遍布全國，擁有超過12,000名專業學術推廣人員，與超過6000家國內醫院合作，覆蓋全國90%二級以上醫院，肝病領域用藥市場佔有率達1/4，術後鎮痛領域用藥市場佔有率超過2/3，4個產品銷售額超過10億，4個產品銷售額在5-10億之間，9個產品銷售額在3-5億元之間。強大的銷售網路為安羅替尼的銷售和放量提供了強大保障。安羅替尼上市首日即實現銷售額1.3億元。

公司在研管線豐富

恆瑞醫藥（600276.SH）

阿帕替尼：已獲批晚期胃癌，聯合用藥潛力大

阿帕替尼主要靶向VEGFR2，同時也能抑制VEGFR1、PDGFR-β、c-kit、EGFR等激酶活性。目前阿帕替尼已被批准用於晚期胃腺癌或胃-食管結合部腺癌患者三線及三線以上治療。2018年的ASCO上公布的多項研究結果表明，阿帕替尼與其他藥物聯用可以取得不錯的療效，如與多西他賽或培美曲塞聯用一線化療失敗、不能切除的驅動基因陰性局部晚期或晚期NSCLC患者，PFS達6.3個月，DCR達86.67%；SHR-1210聯合阿帕替尼在晚期肝細胞癌的I期臨床試驗中ORR達54.5%等。總體而言，阿帕替尼與其他藥物聯用對多個癌種都有較好的療效，具有較大潛力。2017年6月，阿帕替尼進入醫保談判目錄。

吡咯替尼：來那替尼衍生物，副作用有較大優勢

吡咯替尼是泛ErbB不可逆抑製劑，可同時抑制EGFR、HER2及HER4 活性。馬來酸吡咯替尼是來那替尼的衍生物，相對於後者嚴重腹瀉等不良反應，其副作用更小。在與拉帕替尼的頭對頭II期臨床研究中，吡咯替尼聯合卡培他濱ORR明顯優於拉帕替尼聯合卡培他濱組（78.5% vs 57.1%），PFS完勝（18.1 vs 7.0個月），且耐受性良好，已納入納入優先審評，預計下半年上市。從目前的數據來看，吡咯替尼在有效性上打敗拉帕替尼，安全性上超越來那替尼，有希望成為HER2小分子抑製劑新星。

強大的銷售團隊，保障靶向葯上市後快速放量

公司銷售實力國內領先，2017 年進行銷售分線改革後銷售人員超過1萬人。公司在腫瘤領域具備成熟強勢產品，多西他賽、奧沙利鉑、伊立替康、卡培他濱市場份額均排名前二，其中創新葯阿帕替尼獨立於抗腫瘤線，阿帕替尼上市後快速放量，2017年銷售額已超過10億元，未來其他重磅產品也將效仿阿帕替尼模式實現快速放量。

盈利預測與投資評級

我們預計公司2018–2020年實現歸母凈利潤分別為39.34億元、48.28億元和59.44億元，對應增速分別為22.3%，22.7%，23.1%，摺合EPS(攤薄)分別為1.07元/股、1.31元/股和1.62元/股。

百濟神州（BGNE.O）（H00955.HK）

Zanubrutinib（BGB-3111）是潛在同類最佳BTK抑製劑，開展聯合用藥試驗

BGB-3111是處於臨床階段的BTK抑製劑，BTK是一種src相關的絡氨酸激酶，目前CLL/SLL一線治療處於臨床III期階段。已經上市的BTK抑製劑伊布替尼（ibrutinib）最初由Celera開發,之後被Pharmacyclics收購，2015年Pharmacyclics又被Abbive收購。2017年BTK抑製劑的總銷售額為32億美元,其中伊布替尼銷售額約26億美元。從藥理上來說，BGB-3111在抑制BTK方面比伊布替尼更具選擇性，因此有更好的安全性，BGB-3111在脾臟中顯示出比伊布替尼更持久的BTK結合。從臨床數據來看，套細胞淋巴瘤適應症數據顯示BGB-3111在ORR、CR上全面優於伊布替尼此外，BGB-3111與公司處於臨床階段的PD-1 抗體聯合用藥試驗也在開展中。

公司預計將於2018年中國提交用於治療套細胞淋巴瘤的首個新葯申請。

Pamiparib (BGB-290)：更好的PARP抑製劑，開展與PD-1聯合用藥試驗

BGB-290處於臨床階段針對PARP1和PARP2的強效且高度選擇性的抑製劑，BGB-290在選擇性、DNA捕獲活性、口服生物利用度和血腦屏障通透性方面，具有區別於包括奧拉帕尼在內的其他PARP抑製劑的潛力。目前BGB-290鉑敏感卵巢癌二線治療處於臨床III期階段。公司處於臨床階段的PD-1 抗體 BGB-A317 與 PARP 抑製劑 BGB-290聯合用藥的臨床試驗處於臨床I期階段。

2017年PARP抑製劑的總銷售額為4.62億美元，其中阿斯利康的olaparib的銷售額為2.97億美元。

公司與新基（Celgene）深度合作，具備強大商業化能力

2017年7月6日，百濟神州公司與製藥巨頭新基宣布達成戰略合作，共同開發和商業化百濟神州的PD-1抗體BGB-A317，用於治療實體腫瘤。此外，百濟神州將接手新基公司在中國的運營，擁有新基公司在中國獲批產品的獨家授權，百濟神州獲得新基中國的商業運營團隊以及銷售新基三種已上市腫瘤治療藥物的獨家許可，包括Abraxane（白蛋白紫杉醇）、Revlimid（來那度胺）和Vidaza（阿胞扎苷）的獨家許可，公司將通過這三款產品打造腫瘤和血液科銷售實力。2018年上半年，輝瑞中國前總經理吳曉濱、楊森中國前創新產品部副總裁Vivian Xin Bian加入百濟神州。

貝達葯業（300558.SZ）

恩沙替尼有望年內報產，Vorolanib啟動PD-1/L1聯合用藥臨床試驗

恩沙替尼是公司在研的ALK抑製劑，II期臨床結果顯示一線治療ORR高達80%，二線治療ORR為69%，嚴重不良反應發生率只有23%。目前該產品在中國已經在做療效評估，採用ORR作為臨床終點，年內有望報產，海外臨床III期處於入組階段，用PFS作為臨床終點。Vorolanib主要做晚期腎癌適應症，處於臨床III期入組階段。Vorolanib已與君實生物PD-1啟動聯合用藥臨床研究。

埃克替尼進入2017年新版醫保目錄後快速放量

埃克替尼作為第一代EGFR抑製劑，2016年6月談判進入醫保目錄，實現快速放量。目前埃克替尼仍受益於靶向葯滲透率提升，銷量快速增長。2018年第一季度PDB樣本醫院數據顯示，埃克替尼銷售額同比增長50%以上。我們認為綜合考慮性價比、醫保支付等因素，埃克替尼銷售額仍有增長潛力。

公司具備強大的腫瘤靶向葯銷售團隊

公司擁有一支接近400人的銷售隊伍，且專職推廣小分子靶向葯埃克替尼。團隊執行力強，且具備強大的學術推廣能力，已有埃克替尼的成功銷售經驗。我們預計公司新產品恩沙替尼、Vorolanib在公司強大的銷售團隊推廣下有望快速推向市場。

風險分析

醫保控費超預期。

研發進展低於預期。

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