國際首例人造單染色體真核細胞創建成功

覃重軍研究員在觀察單染色體酵母的生長情況 楊正行攝

中國科學院分子植物科學卓越創新中心/植物生理生態研究所合成生物學重點實驗室覃重軍研究團隊與合作者在國際上首次人工創建了單條染色體的真核細胞，該成果於北京時間2018年8月2日在國際知名學術期刊《自然》在線發表。這一成果在中科院B類先導專項「細胞命運可塑性的分子機制與調控」以及國家自然科學基金委和科技部等項目支持下，完全由中國科學家獨立完成，是合成生物學具有里程碑意義的重大突破。

人類能否創造生命？ 2010年，美國科學家J. Craig Venter和他的科研團隊在《科學》雜誌報道了世界上首個「人造生命」——含有全人工化學合成的與天然染色體序列幾乎相同的原核生物支原體，引起了轟動。此次，以覃重軍研究組為主的研究團隊完成了將單細胞真核生物?釀酒酵母天然的十六條染色體人工創建為具有完整功能的單條染色體。該項工作表明，天然複雜的生命體系可以通過人工干預變簡約，自然生命的界限可以被人為打破，甚至可以人工創造全新的自然界不存在的生命。

生物學教科書中將自然界存在的生命體分為具有被核膜包裹染色體細胞核的真核生物和染色體裸露無核膜包裹的原核生物。染色體攜帶了生命體生長與繁殖的遺傳信息，真核生物通常含有線型結構的多條染色體，而原核生物通常含有環型結構的一條染色體。覃重軍研究員大膽地假設真核生物也能像原核生物一樣，用一條線型染色體裝載所有遺傳物質並完成正常的細胞功能。在「大膽猜想」之後，他與薛小莉副研究員「工程化精準設計」了定製人造單染色體酵母的指導原則以及理性分析、實驗設計、工程化推進的總體方案。博士生邵洋洋從2013年開始嘗試並發展高效的染色體操作方法。歷經4年時間，通過15輪的染色體融合，最終成功創建了只有一條線型染色體的釀酒酵母菌株SY14。此後，覃重軍研究組進一步與合成生物學重點實驗室趙國屏院士研究組、中科院生物化學與細胞生物學研究所周金秋研究員研究組、武漢菲沙基因信息有限公司及軍事醫學科學院趙志虎研究員等團隊合作，深入鑒定SY14的代謝、生理和繁殖功能及其染色體的三維結構；發現雖然人工創建的單條線型染色體的三維結構發生了巨大變化，但SY14酵母具有正常的細胞功能，因此顛覆了染色體三維結構決定基因時空表達的傳統觀念，揭示了染色體三維結構與實現細胞生命功能的全新關係。

該研究成果是通過經典分子生物學「假設驅動」與合成生物學「工程化研究模式」來探索解析生命起源與進化中重大基礎科學問題的一個新範例。將天然複雜的酵母染色體通過人工改造以全新的簡約化形式表現出來，是繼原核細菌「人造生命」之後的一個重大突破。單染色體酵母的「誕生」，連同我國科學家參與的酵母染色體全人工合成工作，是繼上世紀六十年代人工合成結晶牛胰島素和tRNA之後，中國學者再一次利用合成科學策略，去回答生命科學領域一個重大的基礎問題，即建立原核生物與真核生物之間基因組進化的橋樑。這是合成生物學「建物致知」理念的生動體現，為人類對生命本質的研究，開闢了新方向。

釀酒酵母是研究染色體異常的重要模型，1/3基因與具有23對染色體的人類基因同源。端粒是線型染色體末端的保護結構。隨著細胞分裂次數的增加，端粒的長度逐漸縮短，當端粒變得不能再短時，細胞就會死亡。人類的過早衰老與染色體的端粒長度直接相關。此外，端粒的縮短還與許多疾病相關，包括基因突變，腫瘤形成等。與天然酵母的32個端粒相比，覃重軍研究團隊人工創造的單條線型染色體僅有2個端粒，為研究人類端粒功能及細胞衰老提供了很好的模型。

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