拆除基因里的定時炸彈

2011年，索尼婭 瓦拉巴（Sonia Vallabh）拿到一份基因檢測報告，宣告了她的死刑，但同時也為她提供了生存指南。

瓦拉巴了解到，她的身體存在基因突變，在她的「朊蛋白」基因 DNA 序列上存在一個錯誤鹼基對，最終將會使她患上一種罕見的叫做致命性家族失眠症的腦疾病。一年前，瓦拉巴的母親就是因為這種病而去世，檢測顯示瓦拉巴也繼承了這一缺陷。

瓦拉巴和她的丈夫埃里克?米尼克爾（Eric Minikel）決定努力阻止這種疾病出現，《紐約客》將他們的故事稱之為「朊蛋白愛情故事」，現在他倆的故事可以說是家喻戶曉。在診斷出這顆基因定時炸彈後，瓦拉巴和她的丈夫放棄了自己的律師和工程事業，轉而成為致力於拆除這顆基因炸彈的科學家。他們預期在明年春天獲得博士學位。

七年後的今天，他們認為自己發現了有效的治療方法。這種葯被稱為反義藥物，它是一種鏡像分子，一旦該藥物抵達腦部，可大大降低朊蛋白的數量。由此可能阻止錯誤摺疊蛋白髮生神秘的鏈式反應。摺疊蛋白是朊蛋白類疾病的重要標誌。

瓦拉巴分析道，朊蛋白越少，她患病的幾率就越低。

兩周前，在博客中瓦拉巴宣布她和米尼克爾正在與一位商業夥伴進行合作，這是一家位於加州名叫 Ionis 的生物科技公司，擅長生產反義化合物。「這是我第一次對某個治療策略持樂觀態度，」瓦拉巴寫道。「在我們有生之年」反義藥物治療朊蛋白類疾病還是「有希望的」。

瓦拉巴與時間賽跑阻止自己患上朊病毒的過程向這個基因時代提出了一個有力的問題。給你一份自己遺傳病的全面 DNA 藍圖，有生之年，你防止自己或者所愛之人病發的幾率有多大？

還是有理由相信，這類醫學嘗試還是很有可能成功的。這不僅是因為基因測序可以輕鬆地揭示出分子水平的缺陷，還因為一系列有前景的技術——反義、基因療法和 CRISPR 基因編輯——能夠替代基因或者讓基因沉默，從而從根源上有效解決基因問題。

圖丨受朊蛋白感染的腦組織特寫，朊蛋白是一種錯誤摺疊的蛋白質，對神經元有害。

而且這些治療方法都運用了基因編碼，實際上是由 DNA 或 RNA 組成的。這意味著本質上是分子水平的，可編程的。至少從理論上來說，還是有可能找到基因缺陷，然後迅速制出解藥。

而在現實中，藥物開發則是出了名地流程複雜。大多數藥物都是無效的，要麼是生理上出現意外，要麼對人體有意外的毒副作用。但瓦拉巴稱，在早期她探索困惑的階段，她收到了來自博德研究所帶頭人艾瑞克?蘭德（Eric Lander）的批評性意見。如今，瓦拉巴和米尼克爾也在博德研究所研究工作。蘭德告訴瓦拉巴要關注遺傳誤差本身——遺傳誤差的藍圖就在她的診斷中。

「你需要看清自己手裡已經攥著的東西，別再一味尋找，」瓦拉巴回憶到他說的話。

這意味著不再等著解答重要的科學未解之謎，像是朊蛋白在人體內會做什麼，或者為什麼會做某些事情，以及什麼時候朊蛋白會錯誤摺疊，什麼時候會殺死腦細胞。今年34歲的瓦拉巴說道，「關於朊蛋白疾病實在是有太多有趣的問題了，而且即使在我們進行治療時，這些問題還會一直存在。」

朊蛋白疾病是十分古怪的，因為這類疾病並不是由一種病毒引起，而是由一種受感染的蛋白質引起。這類疾病包括存在於綿羊中的癢病，庫魯病（通過同類相食傳播），克雅氏病，人類版的瘋牛病。

關於藥物的重要觀點是根據設計缺失朊蛋白基因的老鼠從來都不會得朊蛋白類疾病，即使科學家將感染的朊蛋白注入老鼠的大腦。「從生物概念上來說，朊蛋白是一種可以改變形態的蛋白質，而且可以像模板一樣複製。可以自構模板。這樣才能夠得以傳播，」加州大學舊金山分校實驗室的一位研究員庫爾特?蓋爾斯（Kurt Giles）說道。朊蛋白就是在這裡首先被發現的。「由此就產生了要降低（朊蛋白）的想法。朊蛋白越少，模板複製得就越少。」

不過基因療法有另外一個問題，就是如何進入人體抵達幾十億個腦細胞內。

去年，幾十年前就出現的反義技術有了重大的突破，Ionis 公司研發的一種藥物證明可以有效治療一種兒童神經失調症，脊髓性肌萎縮，效果驚人。

那時，瓦拉巴和米尼克爾已經接觸到 Ionis 公司，該公司已經同意給他們提供反義化合物，用於在老鼠身上測試朊蛋白基因。Ionis 公司神經科學負責人霍利?科塔西維希茲（Holly Kordasiewicz）回憶起2014 年的見面。「我們前腳剛出門，就決定要不惜一切代價幫助這些人，」她這樣說道。

該公司給瓦拉巴和米尼克爾一個待辦事項列表，他們很快就完成了。病人註冊？搞定。動物研究？搞定。顯示藥物是否有效的生物標記？在波士頓一家研究脊髓液朊蛋白水平的醫院，該項研究正在進行中。

「索尼婭和艾瑞克做這項研究並沒有真正的基金支持，只是想要完成它而已，」另一位介紹他們到 Ionis 公司的科學家傑夫?卡羅爾 (Jeff Carroll)（他已經找到了亨廷頓病的基因突變）說道。

一個沒有那麼容易解決的問題是，朊蛋白病真的很罕見，而且會迅速致死，很難提前診斷出來。這意味著治療過程可能不會太引人注意。可能在美國僅有 200 人像瓦拉巴一樣知道自己身體內有顆定時炸彈，卡羅爾說道，目前還沒有哪一種藥物在人體上進行過測試。一開始 Ionis 公司就告訴瓦拉巴夫婦此次合作是嚴格意義上的學術合作，並非出於商業目的。

通過從根源上清除朊蛋白，反義療法或許可以幫助治療一系列與此相關的罕見病症。像瘋牛症一樣，致死性失眠是十分罕見的，但把這些「超級罕見」的疾病集合在一起，作為一個群體，這些病就不是那麼罕見了。

瓦拉巴和米尼克爾表示，現在他們已經有證據表明 Ionis 的反義分子可以在一定程度上保護老鼠不患上朊蛋白疾病。這些獲得藥物的老鼠壽命延長了約 70%。

如今，科塔西維希茲將該項目稱作 Ionis 的「商業」項目，儘管該項目比較小，還處在初期，不適合出現在公司待研發藥物的進度表上。「進展是，數據看上去挺好的，我們覺得可以在五年內研發出一種葯來，」她這樣說道。

瓦拉巴希望可以加快進度。致死性失眠症可能明天就會找上門，也可能是再過 30 年。一切都很難預測。她和米尼克爾剛剛有了第一個孩子，是一個試管嬰兒，瓦拉巴說實驗室用一種基因測試確保孩子不會攜帶突變基因。

為了自救，僅僅有葯還不夠。瓦拉巴需要在她生病之前就開發出藥物。然而這麼多年來，醫生開出基因藥物預防疾病的案例實在是太少了。

對瓦拉巴和她的丈夫來說，搞明白如何實施這種研究是他們接下來面臨的另一個挑戰。似乎他們希望美國食品及藥物管理局可以批准在攜帶朊蛋白突變基因的病人身上進行預防試驗。由於通常需要幾十年該病才會發作（或許永遠都不會），因此該項研究將主要依賴生物標記，如反義注射是否能夠減少脊髓液中的朊蛋白水平。

瓦拉巴告訴我，她將自願嘗試該藥物。「整體來說，我們的進展比外界預期的快很多，這一切都是因為我們拿到的這份十分清晰的基因藍圖。」

科普百分百·助力科普中國，讓科學知識在網上和生活中流行起來。溫馨提示：以上為科普百分百網上閱讀所瀏覽內容，轉載分享只為知識傳播和學習宣傳，本文內容僅代表原作者觀點，如有意見建議，請私信留言，我們會及時處理。歡迎關注，謝謝。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！