腸道菌群研究，助力癌症治療

相信大家最近都被《我不是葯神》這部極現實主義電影刷屏多日。電影以瑞士諾華藥廠生產的格列衛抗癌靶向葯為原型展開故事，揭露了小老百姓在天價醫療費面前掙扎選擇的社會現狀。

人為什麼會得癌症？

基因突變、肥胖、吸煙、喝酒、環境污染等都可能是原因。

得了癌症怎麼治？

化療、放療、手術、靶向葯、免疫治療等各出奇招。

在電影原型人物陸勇那個年代到今天，以格列衛為代表的靶向抗癌藥一直是癌症患者的希望。隨著醫學不斷地發展進步，免疫療法CAR-T、抗癌明星PD-1、PD-L1和CTLA-4抗體等(BMS的Opdivio已在2018年6月15號在國內獲批)相繼上市，加入到抗癌大業當中。

但是您知道嗎，還有一個小東西對癌症的發生與發展，抗癌藥物的療效有著重要的影響。它們與我們共生，時時刻刻影響著我們的生活。它們就是腸道微生物。

30秒知全文

腸道微生物可以幫助抗癌藥更好的發揮效用

腸道微生物可以在用藥之前對腫瘤藥物的療效做出預測

腸道微生物或可促進癌細胞的耐藥性和擴散能力

基因工程菌結合合成生物學，或是疾病治療與預防的新方法

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腸道微生物可以幫助抗癌藥更好的發揮效用

癌症治療與腸道微生物的聯繫在近幾年才愈發清晰，研究相繼證明了一些癌症治療依賴於腸道微生物來激活免疫系統，一些研究成果甚至已經開始了臨床試驗，腸道微生物+抗癌藥的組合提供了癌症治療的新思路。雖然前景廣闊，但是試驗的重複性差、機制與原理的不明確、菌種的組成的影響等仍是未來需要解決的問題。

芝加哥大學的研究發現黑色素瘤模型小鼠腸道定植的菌群不同會導致黑色素瘤生長情況不同。只需給小鼠口服雙歧桿菌就能達到與抗PD-L1免疫抑製劑同等水平的效果，而聯合治療幾乎完全抑制腫瘤生長。其機制可能是通過啟動CD8+T細胞來增強PDL1抗體的抗癌效果。[1]《Science》

法國古斯塔夫·魯西癌症大學腫瘤研究所的研究發現，經過抗生素處理的無菌小鼠無法對抗CTLA-4抑製劑產生反應，但通過填喂脆弱擬桿菌、用脆弱擬桿菌的多糖成份激發免疫或者移植脆弱擬桿菌特異性T細胞，均可使響應恢復。[2]《Science》

依然是法國古斯塔夫·魯西癌症大學腫瘤研究所的研究發現，環磷醯胺(CTX)的抗癌效果依賴於腸道細菌，它們分別是海氏腸球菌和Barnesiella intestinihominis桿菌。口服海氏腸球菌能夠激活脾臟中T細胞的抗癌免疫應答，再加上環磷醯胺的細胞毒性作用，就可以有效抑制腫瘤的生長。B. intestinihominis桿菌口服的作用與海氏腸球菌一樣好。其機制是CTX可以驅使腸道菌群中的革蘭氏陽性菌進入次級淋巴系統，觸發一種特殊的輔助T細胞對腫瘤發動攻擊。[3]《Immunity》

腸道微生物影響藥物毒性與藥物效力

（圖片引用自「熱心腸先生 Mr.Gut」）

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腸道微生物可以預測腫瘤藥物的療效

毫無疑問，PD-1、PD-L1、CTLA-4免疫治療藥物是這兩年腫瘤治療領域的最大進展。但並不是所有人都能夠從中獲益。因為對大部分實體瘤其治療響應效率大概只有20%。如何在患者用藥之前就提前判斷抗體是否有效，是全世界科學家、臨床醫生和患者都在關注的問題。除了PD-L1表達、TMB檢測、MSI檢測、dMMR檢測等手段外，腸道菌群的分析也已經成為了預測療效的一個重要指標。2017年11月，Science雜誌同時刊登出了兩篇重磅研究，結論內容如下：

法國腫瘤研究所的研究顯示，受抗生素治療的患者對免疫治療藥物會產生原發耐藥性，很快就出現癌症複發及較短的存活期，這種原發性耐葯是由於抗生素使用導致的腸道微生物組成異常引發的。同時，研究發現一種Akkermansia muciniphila有益細菌的相對丰度與癌症患者對免疫療法的臨床反應顯著關聯。[4]《Science》

美國德州大學MD安德森癌症中心的研究指出：對抗PD-1免疫治療作出反應的患者(腸道中具有較高的有益的梭菌/瘤胃球菌水平)有更多的T細胞進入到腫瘤中和更高水平的循環T細胞。[5]《Science》

兩組實驗都利用了小鼠糞便移植實驗，證明了他們的猜想：腸道微生物調節著癌症免疫療法的效果。

腸道微生物的組成和種類與癌症免疫治療療效相關聯

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腸道微生物與癌細胞耐葯和擴散狼狽為奸

越來越多的實驗表明，腸道微生物可以通過各種機制「助力」癌症擴散或耐葯。因此在進行癌症治療時，要充分考慮腸道微生物與其對治療造成的影響。

中國上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院和美國密歇根大學醫學院的研究人員發現具核梭桿菌可促進結直腸癌化療耐藥性，與患者預後存在關聯，存在這種細菌會使患者的死亡風險顯著上升，細菌越多，風險就越高。其機制是具核梭桿菌靶向TLR4、MYD88先天免疫信號和某些miRNA，激活自噬通路，使癌細胞免於凋亡，從而改變直腸癌的化療響應。因此在將來或可通過檢測具核梭桿菌及相關信號通路，進行直腸癌治療的臨床管理，改善患者預後。[6]《Cell》

美國國立研究院(NIH)最新研究表明腸道中的梭菌屬(Clostridium)可以促進了小鼠中肝癌擴散，而抗生素可以逆轉這一現象。利用抗生素治療原發性和轉移性肝癌模型小鼠，減少了它們的腸道細菌，同時其肝臟腫瘤更小，腫瘤轉移情況減緩。其機制是梭菌屬細菌可以將初級膽汁酸降解為次級膽汁酸，從而降低肝臟中CXCL16的表達、降低NKT cells的水平，促進癌症轉移。[7]《Science》

微生物促進肝癌轉移機制

以色列魏茲曼科學研究所分子細胞生物學系的Ravid Straussman博士的研究發現胰腺導管腺癌患者的腫瘤中有細菌存活，而這些細菌可以使化療藥物「吉西他濱」失活。其機制是細菌中的基因可編碼胞苷脫氨酶(CDD)，而CDD有兩種形式——長或短，長形式的CDD基因的細菌可使吉西他濱失活。緊接著研究人員運用小鼠模型表明為什麼抗生素治療合併化療可能會顯著優於單獨化療治療。[8]《Science》

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基因工程菌，腫瘤與其他疾病治療的新方法

近些年，隨著合成生物學研究的不斷升溫，基因編輯、基因迴路構建和細菌/真菌基因組合成的技術愈發成熟。這使得人類操縱細菌的能力又上了一個台階。許多研究者已經開始嘗試將基因工程菌運用到疾病的治療或者預防當中。

實體瘤中氧含量相對低，這些低氧區域可以逃避免疫系統的攻擊，卻適宜某些厭氧細菌定植和生長。結合合成生物學和細菌的群感效應(quorum sensing)，Din等人在厭氧鼠傷寒沙門氏菌中構建人工基因迴路，不但使細菌自身控制繁殖進程，且可自身合成抗腫瘤藥物並適時釋放。在小鼠模型中，這種工程菌與化療聯用的方法，起到了抑制腫瘤的效果，雖未完全消除腫瘤，但是一種新的嘗試。[9]《Nature》

細菌靶向遞送藥物

麻省理工在一項新的研究中，通過對一種無毒性的霍亂弧菌(Vibrio cholerae)進行基因改造而開發出來的類似益生菌的候選疫苗菌株HaitiV，該菌僅在被接種一天後就可保護兔子免受因霍亂弧菌感染引發的致命性疾病傷害。這種利用細菌作為疫苗來抵抗致病菌的想法值得深究。利用益生菌替換抗生素來控制感染，達到以菌攻菌的效果或能推動疫苗的發展。[10]《Science translational medicine》

HaitiV活菌疫苗預防霍亂

總結

上文已經提到了腸道微生物的組成、種類、位置、特性等可能從各方面影響抗腫瘤藥物的療效，甚至「助攻」腫瘤的發生與發展。上面的例子還只是一些代表性的研究，而更多的機制沒有在此文中進行體現。2017年末，Nature Microbiology的一篇綜述就詳細講述並總結了菌群影響藥物毒性和效力的研究現狀。[11]《Nature Microbiology》有興趣的讀者可自行閱讀。

對於腸道微生物與藥物之間多方面關係的研究仍在繼續，研究人員也已經意識到了腸道微生物在腫瘤藥物與腫瘤治療中至關重要的作用。大閱哥認為：如果能夠探清機制，平衡好微生物與藥物之間的相互作用，就能敲開個人腸道微生物的個性化藥物療法的大門。

參考文獻：

1. Sivan, Ayelet, et al. "Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti–PD-L1 efficacy." Science (2015): aac4255.

2. Vétizou, Marie, et al. "Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota." Science (2015): aad1329.

3. Daillère, Romain, et al. "Enterococcus hirae and Barnesiella intestinihominis facilitate cyclophosphamide-induced therapeutic immunomodulatory effects." Immunity (2016): 931-943.

4. Routy, Bertrand, et al. "Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors." Science (2018): 91-97.

5. Gopalakrishnan, V., et al. "Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients." Science (2018): 97-103.

6. Yu, TaChung, et al. "Fusobacterium nucleatum promotes chemoresistance to colorectal cancer by modulating autophagy." Cell (2017): 548-563.

7. Ma, Chi, et al. "Gut microbiome–mediated bile acid metabolism regulates liver cancer via NKT cells." Science (2018): eaan5931.

8. Geller, Leore T., et al. "Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine." Science (2017): 1156-1160.

9. Zhou, Shibin. "Synthetic biology: bacteria synchronized for drug delivery." Nature 536.7614 (2016): 33.

10. Hubbard, Troy P., et al. "A live vaccine rapidly protects against cholera in an infant rabbit model." Science translational medicine (2018): eaap8423.

11. Tsilimigras, Matthew CB, Anthony Fodor, and Christian Jobin. "Carcinogenesis and therapeutics: the microbiota perspective." Nature microbiology (2017): 17008.

文章來源：閱微基因MicroRead、腸菌與健康

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