2018年7月Cell期刊不得不看的亮點研究

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2018年7月份即將結束了，7月份Cell期刊又有哪些亮點研究值得學習呢？小編對此進行了整理，與各位分享。

1.Cell：重磅！首次破解人cGAS的三維結構，揭示它為何識別長片段DNA同時忽略短片段DNA

doi:10.1016/j.cell.2018.06.026

人體是為生存而建造的。人體中的每一個細胞都受到一組免疫蛋白的嚴密保護，而且這些免疫蛋白裝備了幾乎萬無一失的雷達來檢測外來的或受損的DNA。

圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.06.010。

人細胞中的一個最為關鍵的哨兵是一種被稱作cGAS的「第一響應者」蛋白，它檢測外來的和發生癌變的DNA的存在，並啟動一種信號級聯反應，從而觸發身體防禦。

2012年蛋白cGAS的發現引發了科學探究的風暴，迄今為止，科學家們已針對它發表了500多份研究出版物，但是人cGAS蛋白的結構和關鍵特徵仍然困擾著科學家。

如今，在一項新的研究中，來自美國哈佛醫學院和達納-法伯癌症研究所的研究人員首次鑒定出人cGAS蛋白與其他哺乳動物中的GAS蛋白之間的結構差異和功能差異，並揭示出它在人體中發揮獨特功能的結構基礎。這項研究概述了人cGAS蛋白的結構特徵，這些結構特徵解釋了人cGAS為何和如何識別某些類型的DNA同時忽略其他類型的DNA。相關研究結果發表在2018年7月12日的Cell期刊上，論文標題為「Structure of the Human cGAS–DNA Complex Reveals Enhanced Control of Immune Surveillance」。

論文通信作者、哈佛醫學院/達納-法伯癌症研究所微生物學與免疫生物學助理教授Philip Kranzusch說，「人cGAS的結構和作用機制一直是免疫學和癌症生物學領域中的一個關鍵的缺失部分。我們的研究結果詳細闡述了人cGAS的分子組成和功能，從而彌補了我們的知識中的這個重要的缺口。」

重要的是，這些研究結果能夠為設計適合人cGAS蛋白的獨特結構特徵的小分子藥物提供了信息---這一進展有望改進當前作為抗癌療法正在開發中的精準cGAS調節藥物。

2.Cell：利用CRISPRi技術繪製人細胞中的基因相互作用圖譜doi:10.1016/j.cell.2018.06.010

在一項新的研究中，來自美國加州大學舊金山分校的研究人員使用一種基於CRISPR的高通量技術快速地繪製人細胞中將近500個基因的功能圖譜，其中的許多基因之前從未被詳細地研究過。相關研究結果於2018年7月19日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Mapping the Genetic Landscape of Human Cells」。

這項研究產生了大量新的遺傳數據，包括鑒定出參與細胞能量產生的新基因，並解釋了為何一些膽固醇藥物可用於治療骨質疏鬆症而相關藥物沒有這種效果的長期謎團。但是，這些研究人員說，一個最為重要的研究結果就是這項研究展示了一個用於繪製人細胞中基因功能的新框架，而且他們希望這最終擴展到整個人類基因組。

在這項新研究中，Horlbeck及其同事門對之前的實驗中揭示的與細胞生長和存活相關的472個基因進行了基因相互作用圖譜分析。為此，他們使用了一種被稱作CRISPR抑制（CRISPR inhibition, CRISPRi）的工具。CRISPRi是CRISPR基因編輯系統的一個改進版本，能夠在不編輯DNA本身的情況下降低基因活性。CRISPRi是Weissman實驗室在2013年開發出來用於哺乳動物細胞中的，而且2016年，Weissman實驗室利用它破解非編碼RNA分子的功能（Science, doi:10.1126/science.aah7111）。

這些研究人員利用CRISPRi系統性地讓兩種不同白血病細胞系中的成對基因---一種細胞系代表急性淋巴細胞白血病（ALL）和另一種細胞系代表慢性髓性白血病（CML）---滅活，同時測量對細胞生長的影響。由此產生的111628個獨特的雙基因相互作用圖譜允許這些研究人員根據它們彼此之間的關係將472個基因分為不同的基因簇，並為這些基因簇分配功能意義，比如特定的生物通路或在細胞內的位置。

3.Cell：脊髓損傷治療取得重大進展！利用小分子化合物重新激活脊髓回路

doi:10.1016/j.cell.2018.06.005

大多數脊髓損傷患者從損傷部位以下都癱瘓掉，即便脊髓並沒有被完全切斷，也是如此。為什麼脊髓中保持完好的部分不能繼續發揮作用？如今，在一項新的研究中，來自中國南通大學、美國波士頓兒童醫院和布萊根婦女醫院的研究人員對脊髓中的神經迴路（即脊髓迴路）為何保持抑制狀態提供了新的認識。他們還證實當全身給葯時，一種小分子化合物能夠激活癱瘓的小鼠中的這些神經迴路，從而恢復它們的行走能力。相關研究結果於2018年7月19日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Reactivation of Dormant Relay Pathways in Injured Spinal Cord by KCC2 Manipulations」。論文通信作者為南通大學的顧曉松（Xiaosong Gu）教授和波士頓兒童醫院的Zhigang He博士。

許多試圖修復脊髓損傷的動物研究都集中在讓神經纖維或軸突再生，或者讓新的軸突從健康的軸突中出芽（sprouting）。雖然He的實驗室和其他人之前已實現了令人印象深刻的軸突再生和出芽，但是在遭受嚴重的脊髓損傷後，這對動物運動功能的影響仍然是不那麼清楚的。一些研究已嘗試著使用5-羥色胺類藥物等神經調節劑來刺激脊髓中的神經迴路，但是這僅導致短暫的不受控制的肢體運動。

圖片來自Zhigang He Lab, Boston Children"s Hospital。

在這項新的研究中，這些研究人員採取了另一種方法，它受到基於硬膜外電刺激（epidural electrical stimulation）的策略取得成功的啟發，這種策略也是唯一一種對脊髓損傷患者有效的治療方法。在這種治療中，會將電流施加到脊髓的下部；通過結合康復訓練，這能夠讓一些患者恢復運動。

這些研究人員選擇了一些已知可改變神經元興奮性並且能夠穿過血腦屏障的化合物。他們將每種化合物腹膜內注射到每組小鼠（以10隻小鼠為一組）中的癱瘓小鼠體內。所有小鼠都遭受嚴重的脊髓損傷，但都有一些神經保持完好無損。每組小鼠（再加上一個接受安慰劑治療的小鼠對照組）接受治療8至10周。

一種被稱作CLP290的化合物表現出最強的效果，讓癱瘓小鼠在治療四至五周後能夠恢復行走能力。肌電圖記錄顯示癱瘓小鼠中兩組相關的後肢肌肉活躍地運動。在停止治療長達兩周後，這些小鼠的行走分數仍然高於對照組。

已知CLP290激活在細胞膜中發現的一種被稱作KCC2的蛋白，這種蛋白將氯離子從神經元中轉運出去。這項新的研究表明受損脊髓中的抑制性神經元對運動功能的恢復是至關重要的。在脊髓遭受損傷後，這些神經元產生的KCC2顯著減少。因此，這些研究人員發現它們無法正確地對來自大腦的信號作出反應。因不能夠處理抑制性信號，它們僅對告訴它們持續放電的激勵信號作出反應。而且鑒於這些神經元的信號是抑制性的，因此結果就是在整個脊髓迴路中產生過多的抑制性信號。實際上，大腦告訴四肢移動的命令不會被傳遞。

通過使用CLP290或遺傳技術恢復KCC2表達，這些抑制性神經元能夠再次接收來自大腦的抑制性信號，因此它們更少地放電。這些研究人員發現，這會使脊髓迴路轉向激發，從而使得它對來自大腦的輸入信號更加敏感。這就產生了讓因脊髓損傷而失去功能的脊髓迴路復活的效果。

4.兩篇Cell發現噬菌體抱團抑制細菌CRISPR免疫系統，有助改進噬菌體療法

doi:10.1016/j.cell.2018.06.013; doi:10.1016/j.cell.2018.05.058

CRISPR是規律間隔性成簇短迴文重複序列（clustered regularly interspaced short palindromic repeats）的簡稱。它是旨在抵禦外來DNA的細菌免疫系統的一個重要的組成部分。在細菌中，CRISPR的作用就像在人體細胞中的一把剪刀一樣，切割外來的DNA鏈。儘管科學家們已知道CRISPR在野外大約一半的細菌中發現到，但他們對CRISPR與入侵的病毒或噬菌體之間的分子戰爭知之甚少。

在2018年7月19日同時在線發表在Cell期刊上的兩篇論文中，來自兩個研究團隊的研究人員提供了當入侵含有CRISPR的細菌時，噬菌體彼此間進行合作的證據。他們發現為了壓制CRISPR的破壞，噬菌體通過聯合起來快速地感染細菌來加以適應，而且有時一個噬菌體還會為此作為引火噬菌體（primer phage）犧牲自我。這兩個研究團隊---來自美國加州大學舊金山分校和英格蘭埃克塞特大學----著重關注細菌和噬菌體之間基於CRISPR和抗CRISPR蛋白（anti-CRISPR protein）的免疫關係。這兩篇論文的標題為「Bacteriophage Cooperation Suppresses CRISPR-Cas3 and Cas9 Immunity」和「Anti-CRISPR Phages Cooperate to Overcome CRISPR-Cas Immunity」。

5.Cell：震驚！小小的海葵竟有100多種細胞類型doi:10.1016/j.cell.2018.05.019

海葵為人們提供一種完美的模型，不過可能唯一的一點不足之處就是它有刺人的觸鬚。它是一種易於保存在實驗室中的小型海洋無脊椎動物，它的基因組是非常簡單的，而且與人類的基因組存在著類似性。

儘管海葵（Nematostella vectensis）看起來簡單，它的管狀身體上有觸鬚，但是它實際上是一種高度複雜的生物。在一項新的研究中，來自法國國家科學研究中心（CNRS）和巴斯德研究所的研究人員在這種小型海洋無脊椎動物中發現了100多種細胞類型和令人難以置信的神經元多樣性。他們是在構建這種動物的細胞圖譜時揭示出這種令人吃驚的複雜性。相關研究結果近期發表在Cell期刊上，論文標題為「Cnidarian Cell Type Diversity and Regulation Revealed by Whole-Organism Single-Cell RNA-Seq」。

6.Cell：在湍流環境下，利用人誘導性多能幹細胞大規模產生1000億個血小板

doi:10.1016/j.cell.2018.06.011

人誘導性多能幹細胞（human induced pluripotent stem cell, hiPSC）提供了一種可持續地產生足夠數量的血小板用於輸注的方法。這種方法涉及將從人類供者體內獲取的血細胞或皮膚細胞在進行表觀遺傳學重編程後進入胚胎幹細胞樣狀態，然後將這些未成熟細胞轉化為在身體不同部位發現的特化細胞類型。然而，在此之前利用源自hipsC的巨核細胞產生血小板的嘗試未能達到適合臨床製造的規模。

為了解決這個問題，日本京都大學iPS細胞研究與應用中心的Koji Eto及其團隊注意到在培養瓶中旋轉時，源自hiPSC的巨核細胞產生的血小板數量要比在培養皿中的靜態條件下的多。這一觀察結果提示著來自水平搖動的物理應力促進血小板產生。在這一發現之後，Eto團隊在一種帶有一個流動腔室和多個支柱的新型微流體系統中測試了一種基於搖擺袋的生物反應器，然而，當採用這些裝置時，每個源自hipsC的巨核細胞產生少於20個的血小板。

圖片來自Misaki Ouchida/Kyoto University。

為了研究產生血小板的理想物理條件，在一項新的研究中，Eto和他的團隊接下來對小鼠骨髓---產生血液組分的組織---進行了實時成像研究。這些實驗表明巨核細胞僅當暴露於湍流血流時才會產生血小板。為了驗證這一想法，模擬結果表明他們之前測試過的生物反應器和微流體系統缺乏足夠的湍流能量。相關研究結果於2018年7月12日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Turbulence Activates Platelet Biogenesis to Enable Clinical Scale Ex Vivo Production」。

在對各種設備進行全面測試後，這些研究人員發現使用一種被稱作VerMES的生物反應器可以大規模地產生高質量的血小板。這種系統由兩個橢圓形的水平定向的混合葉片組成，這兩個混合葉片通過在氣缸中上下移動產生相對高水平的湍流。由於這種葉片運動產生的最佳湍流能量水平和剪切應力，由hipsC產生的巨核細胞產生了1000億個血小板---足以滿足臨床需求。

在兩種血小板減少症動物模型中開展的輸注實驗表明這些血小板在功能上類似於與人類捐獻的血小板。具體而言，在兔子的耳朵靜脈上產生切口和對小鼠的尾動脈進行穿刺後，這兩種類型的血小板都相當程度地促進血液凝固和降低出血時間。

7.Cell：新型小分子藥物可部分恢復遺傳性耳聾小鼠的聽力

doi:10.1016/j.cell.2018.06.004

十年前，美國國家衛生研究院（NIH）下屬的國家耳聾與其他交流障礙研究所（National Institute on Deafness and Other Communication Disorders, NIDCD）的Thomas B. Friedman博士和Robert J. Morell博士及其團隊分析了一個被稱作LMG2的大家族的成員的基因組。耳聾是LMG2家族的一個遺傳上的顯性特徵，這意味著一個孩子僅從父母那裡繼承一個有缺陷的基因拷貝就會經歷進行性聽力喪失。他們確定導致耳聾的突變位於4號染色體上的一個被稱作DFNA27的區域，也因此這種耳聾被稱作DFNA27型耳聾。這個區域含有十幾個基因。然而，這種突變的精確位置一直是未知的。

解釋這種DFNA27型進行性耳聾的一個關鍵分子線索來自於美國愛荷華大學的Botond Banfi博士和Yoko Nakano博士隨後對小鼠RE1沉默轉錄因子（RE1 Silencing Transcription Factor, Rest）基因的研究。他們發現小鼠Rest基因在內耳的感覺毛細胞中通過一種不同尋常的機制受到調節，而且這種調節對小鼠的聽力是至關重要的。

在一項新的研究中，鑒於小鼠Rest基因的人類版本位於DFNA27區域，美國國家耳聾與其他交流障礙研究所（NIDCD）和愛荷華大學的研究人員合作，重新探究了DFNA27型進行性耳聾之謎。

大多數之前的研究都忽視了Rest基因中的第4外顯子，這是因為這個小的外顯子沒有被編輯到大多數細胞的Rest mRNA中。REST蛋白的正常功能是關閉僅在少數細胞類型中有活性的基因。

當Banfi團隊剔除小鼠Rest基因的第4外顯子時，內耳毛細胞死掉了，而且小鼠就耳聾了。很多應當是有活性的基因在內耳毛細胞當中被關閉了，因而它們就死掉了。Friedman團隊和Banfi團隊通過合作精確地查明了LMG2家族中的這種導致耳聾的突變所在的位置。他們發現這種突變位於第4外顯子附近，改變第4外顯子的邊界，從而干擾內耳毛細胞中的Rest失活。相關研究結果於2018年6月28日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Defects in the Alternative Splicing-Dependent Regulation of REST Cause Deafness」。

Banfi說，「我們發現將第4外顯子整合到REST mRNA後，它就在內耳的感覺毛細胞中起著一種開關的作用。它關閉REST，並且允許很多基因開啟。其中的一些開啟的基因在這些毛細胞存活和聽力中起著重要的作用。」

這些研究人員使用Banfi培育出的缺乏REST第4外顯子的小鼠作為DFNA27型進行性耳聾的模型。鑒於REST通過一種被稱作組蛋白去乙醯化的過程抑制基因表達，他們想觀察一下阻斷這一過程是否可能降低聽力喪失。通過使用抑制這一過程的小分子藥物，他們能夠關閉REST，並且部分地恢復這些小鼠的聽力。

8.Cell：首次可視化觀察流感病毒入侵靶細胞過程

doi:10.1016/j.cell.2018.05.050

幾十年來，流感病毒一直是通過一種相同的機制入侵細胞的一大類病毒的研究模型：這些病毒表面上的包膜蛋白必須將它們附著到細胞膜上，隨後它們與細胞融合在一起。這種融合讓病毒的內含物釋放到細胞中，因此它就能夠接管細胞的內部功能並進行增殖。流感病毒的包膜蛋白HA長期以來一直是研究其他病毒中的融合機制的模板。

在一項新的研究中，來自美國塔夫茨大學醫學院、西奈山伊坎醫學院、德國圖賓根大學和美因茨大學的研究人員首次直接地可視化觀察流感病毒的表面蛋白髮生的實時結構變化，這些變化可能有助這種病毒與靶細胞融合，入侵它們的內部並劫持它們的功能。他們發現位於流感病毒表面上的單個血凝素（hemagglutinin, HA）分子解摺疊並向靶細胞延伸，隨後重新摺疊，這個過程每秒會發生5至10次。這一發現表明流感病毒要比之前認為的發生更大的動態變化，這可能有助於開發更加有效的疫苗和更好地理解埃博拉病毒、HIV和非典型肺炎冠狀病毒（SARS-CoV）等其他的病毒。相關研究結果於2018年6月28日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Direct Visualization of the Conformational Dynamics of Single Influenza Hemagglutinin Trimers」。論文通信作者為塔夫茨大學醫學院的James Munro博士和Dibyendu Kumar Das博士。

9.Cell：可視化觀察視覺信息從視網膜到大腦中的單向傳播

doi:10.1016/j.cell.2018.04.041

據估計，大多數人的大腦有860億個神經元，它們最終能夠與任何其他的一個神經元進行雙向交談。在一項新的研究中，為了更好地了解這個迷宮般的神經網路中的神經元如何整合信息，即多個神經元如何發送和整合它們的信息到靶神經元中，來自美國貝斯以色列女執事醫療中心和波士頓兒童醫院的研究人員著重關注一個罕見的情形，即信息僅沿著一個方向傳播，即從視網膜到大腦傳播。

這些研究人員開發出一種追蹤當視網膜神經元的遠末端---被稱作終末扣（terminal bouton）---運送視覺信息到丘腦中時這些終末扣的活性的方法，其中丘腦是一個參與圖像處理的大腦區域。相關研究結果發表在2018年5月31日的Cell期刊上，論文標題為「A Fine-Scale Functional Logic to Convergence from Retina to Thalamus」。論文通信作者為貝斯以色列女執事醫療中心的Mark Andermann博士和波士頓兒童醫院的Chinfei Chen博士。

當它們將不連續的視覺信息傳遞到大腦時，不同類型的視網膜神經元對視覺內容的不同特徵（比如物體的運動方向、亮度或大小）作出反應。人們普遍認為這些信息在丘腦中仍然是分開的。然而，這些研究人員發現來自不同類型視網膜神經元的終末扣經常被組裝到局部簇中，而且局部簇中的終末扣通常與一個共同的靶神經元進行接觸，這就導致不同的信息混合在一起。然而，這種混合併不是隨機的---局部簇中的終末扣往往對一個或多個視覺特徵具有相同的敏感性。

10.Cell:新系統可用於鑒定更多潛在酶類藥物靶點doi:10.1016/j.cell.2018.06.030

根據最近的一項研究成果，一種新的藥物發現系統能夠幫助科學家們特異性地靶向一類特殊的酶類家族蛋白—「磷酸酶」。此前該類蛋白還沒有合適的靶向藥物。

來自MRC的科學家們證明這種新的系統能夠鑒定得到一類磷酸酶靶向藥物，從而降低亨廷頓症相關蛋白在小鼠腦部的累積。這一發現發表在最近一期的《Cell》雜誌上，該發現使得研究者們能夠篩選靶向磷酸酶的藥物分子。磷酸酶是一類特殊的酶，它參與調節信號通路的開啟與關閉。

在這項研究中，作者將合成的磷酸酶鑲嵌在微晶元上，因此能夠快速進行篩選。在細胞水平鑒定其安全性後，將在小鼠水平進行研究。之後，研究者們利用該系統找到了一種靶向亨廷頓症的分子。包括亨廷頓症在內的許多神經退行性疾病，都存在錯誤摺疊的蛋白質在大腦中累積的現象。研究者們希望通過抑制磷酸酶的活性能夠降低細胞產生這種錯誤摺疊蛋白質的程度。

在這項研究中，作者靶向的磷酸酶叫做PPP1R15B，而利用這種新型的藥物發現平台發現的靶向性分子叫做Raphin1，能夠特異性的識別上述磷酸酶。

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