《Nature》子刊：科學家發現決定心臟電活動的 50 個關鍵基因位點

我們都知道，心臟是我們的「人體發動機」。但一些人有所不知的是，這個「發動機」需要通過一級一級的電信號來下傳指令，如果指令下傳錯誤便會引起所謂的心律失常疾病。

心臟的「總司令部」——竇房結會首先發出衝動，通過房室傳導至「二級司令部」——房室結，最後經過浦肯野纖維傳導至最後的「小兵」——心肌細胞。在了解了這些後我們來看看這一心臟傳導系統與基因位點到底存在何種相關性。

而心電圖 PR 間期正是反映房室之間的信號傳導的主要特徵之一，異常 PR 間期也是心房顫動和心臟傳導阻滯的主要原因之一。

最近，研究人員對超過 92,000 名參與者進行了全基因組關聯研究並最終確定了 44 個 PR 間期（房室傳導）相關性的基因位點。 這些基因參與調控先前明確的心房電活動。同時這些基因位點的突變會導致心臟傳導阻滯和心房顫動等心律失常的表現。另外研究者通過對 105,000 非洲和歐洲個體的 Meta 分析明確了另外 6 個心律相關性基因位點。這 50 個基因位點涉及發育，轉錄因子、離子通道和房室傳導中細胞信號蛋白的合成，因此，這將是未來藥物研究的重中之重。該文章發表於 27 日的《Nature Communications》。

心電圖上的 PR 間期反映了心房和房室結心肌細胞的去極化和及其興奮傳導。PR 間期持續時間異常與心房顫動（AF）風險增加相關，房顫具有較高的發病率和死亡率，這些異常還與心臟傳導缺陷和心臟傳導阻滯有關，患者通常需要起搏器植入治療。認識影響 PR 間期的分子生物學機制可以使研究人員對心臟電生理疾病有更加深入的見解，並由此確定預防和治療房顫和傳導疾病的潛在藥物靶點。

雖然先前的全基因組關聯研究（GWAS）在多達 30,000 個個體中明確了 10 個與 PR 間期相關的基因位點。但論文作者、烏得勒支大學醫學中心心內科博士後 Jessica van Setten 認為或許存在更多相關性基因位點。因此，他率領的研究團隊就 PR 間期與基因的相關性問題展開了更為深入的研究。

Jessica van Setten 通過對 92000 個個體的全基因組進行了詳細的分析，首先篩選出 44 個與房室傳導（PR 間期）相關的基因位點。這些基因位點的基因表達水平在心臟傳導系統發育階段明顯增強。由此，研究人員認為這些基因對於調控整個心臟的電生理過程尤為重要。同時，研究者發現這些基因表達具有組織特異性，即這些基因在心臟的特定時期發揮重要作用。另外，Jessica van Setten 等人也明確了某些基因與心臟傳導系統之間具體的功能聯繫。例如，基因位點 CAMK2D 與 P 波持續時間有關，而 MYH6 與 P 波持續時間和 P 波終止力有關。

研究者還將 PR 間期的分析結果與之前公布的心率，QRS 持續時間和房顫的結果相結合，並最終明確了導致房性心律失常和心臟傳導異常的基因位點。他們觀察到這些單核苷酸多態性（SNP）具有顯著的多效性，研究中超過一半與 PR 間期（心房傳導）相關的 SNP 也與心室傳導（QRS 間期），房性心律失常（AF）和心率（RR 間期）相關。

該研究的意義在於通過一系列的 Meta 分析研究，明確了 50 個與心房和房室電活動相關的基因位點，這其中包括 40 個是新的位點。同時闡明了部分基因與心臟電活動的密切關係。這些基因位點為未來基因靶向治療心律失常疾病奠定了理論基礎。

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