細菌與腫瘤治療

腫瘤的發生與發展與多種遺傳因素和環境因素有關，近年來不同細菌與各種腫瘤之間的關係正不斷被探討。雖然細菌可以引起嚴重的疾病，然而大部分細菌對人體是無害的或是有益的。早在150多年前，就有臨床醫生觀察到腫瘤患者腫瘤的消退與腫瘤組織繼發的細菌感染有關，並首次提出了腫瘤的細胞療法。

腫瘤組織內的細胞微環境和血管結構與正常組織有很大的不同。細菌在腫瘤內複製的主要機制被認為與實體腫瘤的缺氧特性有關，即與正常組織相比，較低的氧濃度為厭氧菌和兼性厭氧菌提供了一個獨特的生存環境。此外，壞死區域內的營養物質如嘌呤等，也可促進細菌的繁殖。

腫瘤的發展促進了新生血管的形成。這些新生血管高度紊亂並且內皮不完整，導致血管漏，減慢血流速度，從而使血循環中的細菌進入並定植到腫瘤細胞。另外，腫瘤細胞能夠逃避免疫系統的識別，也可保護細菌不受到免疫系統的清除。因此，異常的新生血管和局部免疫抑制，是細菌能夠特異性在腫瘤組織中繁殖的關鍵因素。

細菌治療的三種功能改造分別為癌症的早期篩查檢測，細菌免疫療法和藥劑載體的靶向治療，下面主要介紹一下細菌在癌症的早期篩查檢測和細菌免疫療法中的運用的例子。

2015年5月，MIT的Tal Danino等人在Science Translational Medicine上發表了題為Programmable probiotics for detection of cancer in urine的文章。

肝轉移瘤在臨床治療上具有很大的挑戰，因為它小而且多樣，而越早診斷，治療的存活率則越大，因此需要儘快找出一種能夠診斷肝轉移瘤的方法。

為了讓細菌選擇性的地只在肝臟中繁殖，並盡量減少其在全身的擴散，研究人員通過口服的方式，利用正常的生理消化過程，讓細菌從腸道通過肝門靜脈進入肝臟。為了檢測腫瘤小範圍的轉移，研究人員設計了一種能夠表達一系列基因的菌株E. coli Nissle(EcN)。其中主要的一種是PROP－Z（設計帶有lacZ基因的益生菌），下圖為無創癌症檢測的流程圖。

在口服PROP-Z後，益生菌在24小時內通過胃腸道快速轉移，在肝的轉移瘤中特異性擴增，擴增之後，PROP-Z表達了高濃度的lacZ酶，lacZ酶能夠切割人為注射的底物（LuGal），切割而成的產物（熒光素）能夠經過腎臟系統進入尿液中。通過檢測尿液中熒光素的含量便可以檢測轉移瘤。

研究結果也表明口服益生菌能夠經過胃腸道並在肝轉移瘤中繁殖，能夠檢測肝中多種轉移瘤，並且在口服12個月後對小鼠沒有毒害作用。

2017年2月8日，韓國國立全南大學的Jin Hai Zheng等人在Science Translational Medicine上發表了題為Two-step enhanced cancer immunotherapy with engineered Salmonella typhimurium secreting heterologous flagellin的文章。

在這篇文章中，研究人員設計細菌，讓細菌能夠表達並分泌一種異源性細菌鞭毛蛋白（創傷弧菌鞭毛蛋白B（FlaB））。因為FlaB能夠通過Toll樣受體5（TLR5）信號通路來激活先天性免疫，所以細菌在腫瘤組織中的定植和增殖會誘導免疫細胞的浸潤，如中性粒白細胞和巨噬細胞，這些細胞之後會分泌促炎性細胞因子如腫瘤壞死因子-α（TNF－α）和IL－1β，它們有具有抗癌作用。

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研究結果表明在腫瘤中細菌生長快速，會在腫瘤中不斷的產生FlaB，這會明顯的加大腫瘤細胞的損傷。而且分泌FlaB的細菌不僅能抑制原發性腫瘤，也能抑制轉移瘤。

Reference：

[1] 鄒雅如,陳麗華,伍勇.細菌在惡性腫瘤防治中的作用[J].中華臨床實驗室管理電子雜誌,2014,2(03):152-157.

[2] Danino, Tal, et al. "Programmable probiotics for detection of cancer in urine."Science Translational Medicine 7.289 (2015): 289ra84-289ra84.

[3] Zheng, J. H. et al. Two-step enhanced cancer immunotherapy with engineered Salmonella typhimurium secreting heterologous flagellin. Sci. Transl Res. 9, eaak9537 (2017).

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