送命題！導致掉發卻能改善癌症免疫療法的基因要不要開啟？

Credit: CC0 Public Domain

這項研究於上月以「IKZF1 Enhances Immune Infiltrate Recruitment in Solid Tumors and Susceptibility to Immunotherapy」為題在《Cell Systems》雜誌上發表。

通訊作者、哥倫比亞大學Angela M. Christiano教授說：「雖然免疫療法在癌症方面顯示出巨大的前景，但是由於腫瘤能夠逃避免疫系統，導致大多數患者並沒有受益於這些療法。」

而繞過這個障礙的其中一個方法是找到導致自身免疫疾病中T細胞募集的基因，並利用它們吸引T細胞殺死腫瘤。在這項研究中，作者們發現，在斑禿(alopecia areata，一種免疫細胞攻擊和破壞毛細胞的疾病)中，一種招募T細胞的基因在各種癌症中被關閉，從而保護它們免受免疫系統的影響。一旦重新打開這個基因，這些癌症則容易受到免疫反應的影響。

這項研究始於對自身免疫性疾病和癌症代表免疫信號譜相反兩端的認識：當免疫系統過度活躍時，患者可能有自身免疫疾病的風險；當不夠活躍時，癌症又可以逃避免疫系統並繼續發展。

CUIMC精密醫學研究員、主要作者James Chen博士說：「我們應該識別自身免疫疾病中異常活躍的基因信號，然後利用腫瘤中的這些信號來避免免疫反應。」

在之前的一項研究中，研究小組在斑禿中發現了這樣一種基因信號——一種叫做IKZF1的基因。在斑禿情況下，過度活躍的IKZF1基因導致免疫細胞的過度生產，殺死毛囊。「斑禿的關鍵免疫細胞是許多癌症可以逃避的細胞。這些所謂的殺傷T細胞對癌症免疫療法的成功至關重要。」Christiano說。

在這項研究中，研究人員試圖激活腫瘤細胞中的IKZF1，以吸引T細胞到腫瘤中，動員它們攻擊癌症。

利用Chen設計的演算法，研究人員在癌症基因組圖譜中篩選了成千上萬癌症患者的基因組和生物信息數據，尋找他們在監管系統中有IKZF1的腫瘤類型。該演算法預測了包括黑色素瘤（可以接受靶向免疫治療）在內的幾種癌症類型。

這些預測首先在小鼠黑色素瘤模型中得到驗證。在該模型中，腫瘤被基因修飾以表達IKZF1。與患有傳統黑色素瘤的對照小鼠相比，實驗小鼠腫瘤中浸潤免疫細胞的水平增加，這表明腫瘤已經喪失了至少一些逃避免疫反應的能力。

「讓我們特別震驚的是，表達IKZF1的腫瘤對抗PD-1和抗CTLA-4的治療效果顯著。該研究的合著者Charles Drake博士說，「腫瘤生長几乎被完全抑制了。」

該小組隨後分析了之前對患有IKZF1障礙的黑色素瘤患者的研究數據。與其他黑色素瘤患者相比，IKZF1障礙患者的複發率更高，生存率更低。目前該小組正在尋找其他候選基因，這些基因同樣可以用於增強對黑色素瘤免疫治療的反應。

該演算法還預測前列腺癌可以對免疫療法更敏感。在實驗室實驗中，研究小組發現，恢復前列腺腫瘤細胞中的IKZF1活性使其對免疫療法敏感。「臨床上，這是一個特別令人興奮的發現，因為前列腺癌通常很少被免疫細胞浸潤。Drake說，「把這些『冷』腫瘤『變熱』可能是治療成功的關鍵。」

此外，該演算法還正確預測了，如果IKZF1表達增加，結腸和腎臟腫瘤將不會對免疫治療產生反應，因為該基因在這些腫瘤中沒有活性。

總結來說，研究人員在斑禿中發現了一種過度活躍的IKZF1基因，它能導致免疫細胞的過度生產，殺死毛囊；但是激活腫瘤細胞中IKZF1的活性又能增強肌體對部分腫瘤免疫治療的反應。

最後，研究人員指出，基於這些發現的治療還需要幾年時間，主要是因為需要不同的方法來激活人類的IKZF1。但這種方法可以很快可以用於預測患者是否可能對免疫療法做出反應並評估他們的預後。

責編：浮蘇

參考資料：

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