PD-1抑製劑：白玫瑰與紅玫瑰

知識 08-06

圖源：Pixabay.com

撰文 | 葉譯楚

責編 | 李娟

知識分子為更好的智趣生活 ID：The-Intellectual

張愛玲在《紅玫瑰與白玫瑰》里，淋漓盡致地描寫了一個男人在面對兩個美人時的難以抉擇，文中描寫，在振保的心裡，「娶了紅玫瑰，久而久之，紅的變了牆上的一抹蚊子血，白的還是『床前明月光』；娶了白玫瑰，白的便是衣服上的一粒飯粘子，紅的卻是心口上的一顆硃砂痣」。如今，伴隨著不同類型的PD-1抑製劑的出現，肺癌醫生和患者可能會很難決定改選哪個葯更好？

什麼是PD-1抑製劑？

PD-1的全名為程序性死亡受體-1，分布在T淋巴細胞表面。PD-L1是PD-1的配體（我們可以把它理解為PD-1的「伴侶」，它經常分布於腫瘤細胞表明。一旦PD-1與PD-L1相結合，PD-1就會被激活，激活後的PD-1會對淋巴細胞的免疫功能起到抑制作用，使得腫瘤細胞成功逃脫人體免疫的追殺（圖）。

圖PD-1和PD-L1示意圖

而PD-1抑製劑，顧名思義，就是能夠「搶先」與PD-1結合，阻止PD-L1與PD-1的「親密結合」，使得PD-1無法被激活。這一用藥策略類似於「離間計」，因此，我們將PD-1抑製劑擬人化，將目前已獲得美國食品與藥物管理局（FDA）和我國國家食品與藥品監督管理總局（CFDA）批准的2個PD-1抑製劑分別稱為Ms.K（商品名Keytruda，通用名Pembrolizumab，由默沙東公司生產）和Ms.O（商品名Opdivo，通用名Nivolumab，由百時美施貴寶公司生產）[1-3]。下面，我們一起來看看Keytruda與Opdivo的戰績。

Keytruda與Opdivo，KO戰績

Keytruda：一線二線治療皆可用

Keytruda首次成功走進肺癌治療是在2015年，由於Keynote001研究和Keynote010研究的成功，獲得FDA批准用於PD-L1陽性、沒有EGFR和ALK突變、在其他治療後疾病仍然進展的非小細胞肺癌（NSCLC，超過90%的肺癌都是NSCLC），成為了第一個獲批用於治療NSCLC的PD-1抑製劑[2]。在2016年，Keytruda再次獲批單葯一線治療PD-L1>50%的晚期NSCLC。隨後，在一線治療的「征途」中，Keytruda越戰越勇，不止單打獨鬥，還在試驗中證實可以聯合卡鉑和培美曲塞，一線治療轉移性非鱗狀NSCLC。這一治療方案也同樣獲得了FDA的批准[2]。

下面，我們逐一解釋一下批准中的幾個知識點。

Keytruda最先獲得的批準是用於二線治療，二線治療指的是在一線治療失敗後所採取的治療。在免疫治療出現之前，對於沒有EGFR、ALK突變的晚期NSCLC患者，傳統的一線治療是含鉑雙葯化療。在過去，一旦一線治療失敗，患者的生存率會顯著降低。但隨著Keytruda的出現，這類患者的PFS（progression free survival，無進展生存）達到6.9個月[4]。這是非常了不起的一個突破。在臨床試驗中，PFS能反映出治療的即時效果，幫助研究者了解患者癥狀的改善。同時，PFS代表了癌症沒有惡化的生存時間，即高質量的生存時間。在化療時代，對於一線治療失敗的晚期肺癌患者，即便只能延長2個月的PFS，同時還承受著化療的毒性反應，醫生們也會為此歡呼不已。而對於同樣的患者，Keytruda毒性反應更輕，卻收穫了更好的療效，也因此取代化療稱為新的標準治療。

隨後，Keytruda的應用從二線治療前移至一線。一線治療指的是診斷後對肺癌患者進行初始治療，這是與肺癌的第一場戰役，對勝負有著決定性的影響。也正因如此，在肺癌治療中，一線治療是各類藥物的「必爭之地」，能取得一線治療地位的藥物，意味著其療效和安全性明顯優於其他藥物。將一個藥物從二線移到一線，一方面不僅需要它顯著更好的療效，還需要為後續治療做好準備，以防「寅吃卯糧」。如果一線治療無效或發生耐葯後，後續沒有有效的二線治療，會很麻煩。

在一線治療中，Keytruda單葯一線治療時的條件包括：TPS>50%（超過50%的腫瘤細胞表達PD-L1，也可以理解為PD-L1>50%），沒有EGFR、ALK等基因突變的NSCLC。

PD-L1是由華裔學者陳列平在1999年發現的，在既往的多項試驗中，PD-L1的表達可以用來預測藥物的敏感性，而研究也證實PD-L1>50%的患者，Keytruda單葯一線治療時效果最好[5]。因此，在Keytruda獲得的治療批准中，伴隨診斷為PD-L1>50%這一指征。

需要排除EGFR、ALK突變患者的原因在於既往的多項研究均顯示，對於攜帶EGFR或ALK突變的NSCLC患者，PD-1/PD-L1抑製劑的有效率只有3%～7%，遠不如靶向治療，而如果將靶向治療與PD-1/PD-L1抑製劑聯合，免疫相關性肺炎的發生率高（TATTON研究和CAURAL研究均因此提前終止）[6]。因此，要是用PD-1抑製劑進行治療，需要先排出EGFR、ALK這類突變。

Keytruda單葯一線治療的條件比較苛刻，可一旦它與卡鉑和培美曲塞聯合，那麼應用條件就可以放寬很多，只要是晚期的非鱗NSCLC都可以用這一聯合方案一線治療。「非鱗」是一個病理學概念。從病理分型上，NSCLC可分為鱗癌、腺癌和大細胞癌。腺癌和大細胞癌統稱為非鱗癌，在NSCLC中約佔70%。這也意味著，絕大部分晚期NSCLC都可以用這一個聯合方案進行一線治療。

Opdivo：目前主要應用於二線治療，還可以用於新輔助治療

2015年，繼Keytruda獲批後，Opdivo也獲得FDA批准用於沒有EGFR、ALK突變的晚期NSCLC的二線治療[1]。這一批準是根據Checkmate017研究和Checkmate057研究的結果作出的，在這兩項研究中，Opdivo二線治療晚期鱗癌患者5年OS為16%，晚期腺癌患者5年OS為18%。既往晚期NSCLC的5年生存率為4~6%，也就是說Nivolumab將5年生存率提高了3~4倍[7]。

遺憾的是，Opdivo挺進一線治療的嘗試未能成功。Opdivo一線治療的試驗與Keytruda一線治療的試驗同期公布了結果，卻是一勝一負。Keytruda很快獲得了FDA批准，Opdivo卻未能成功。在此之後，研究者重新分析了失敗原因，發現是由於篩選患者的標誌物（PD-L1>1%）選擇問題，當將篩選標誌物換為TMB（tumor mutation burden，腫瘤突變負荷）後，Opdivo也取得了與Keytruda相媲美的成績，是否能重新挺進一線治療，讓我們拭目以待。TMB，可以理解為腫瘤細胞的DNA上承載了多少基因突變，通常用每百萬鹼基中基因突變的數目表示。TMB越高，意味著能被免疫系統識別的抗原越多，免疫反應就越強。

除了晚期NSCLC的一線治療和二線治療，Opdivo也被證實可以用於早期NSCLC的新輔助治療——對於可以手術切除的患者，在手術前使用Opdivo治療後，45%的患者獲得了完全緩解，也就是說在治療後完全檢測不到癌細胞[8]。

綜合比較Keytruda與Opdivo

從FDA批準時所參考的研究數據看，Keytruda與Opdivo的有效率分別為18%及20%。值得注意的是，PD-1抑製劑二線治療的研究中並未使用PD-L1表達或TMB來篩選特殊的人群入組，因此，反映出的是在總人群中的有效率。通過標誌物篩選後，Keytruda與Opdivo一線治療的有效率也都在25%～30%之間[1-2]。因此，根據現有數據，PD-1抑製劑和PD-L1抑製劑在療效上沒有顯著差距。但在PD-L1>50%患者中，Keytruda表現似乎更好一些。在毒性事件（不良反應）方面，Keytruda與Opdivo類似。價格方面，Keytruda（規格：100mg，售價：4.2萬港幣/支）與Opdivo（規格：100mg,售價：2.8萬港幣/支）相差非常小。

總的來說，Keytruda與Opdivo由於屬於兩家公司，因此並未真正在擂台上真正進行過實實在在的「比拼」（頭對頭研究），因此，目前很難講Keytruda與Opdivo誰更好。

除了療效好，毒性低，Keytruda與Opdivo還很「長情」

在多項研究中，都觀察到Keytruda與Opdivo的治療具有「長尾效應」。「長尾效應」是一個統計學裡的專業名詞，最早用在商業模式分析中。此處指的是接受治療的患者，在治療後可以實現長期緩解，甚至停葯後疾病仍然繼續緩解[9]。

Keytruda與Opdivo的治療屬於主動免疫，藥物直接作用於患者的免疫系統，誘導出對抗腫瘤的免疫反應，這相當於「授人以漁」。它的特點是抗腫瘤作用比較持久，可以產生「免疫記憶」，也就是說，當機體再次遇到相同的抗原，會「認出來」，產生更強烈的免疫反應。因此「長尾效應」可能與抗腫瘤記憶T淋巴細胞的產生有關[10]。

除了治療肺癌，Keytruda與Opdivo還有哪些戰績？

除了能用於NSCLC治療，Keytruda與Opdivo也獲批用於其他腫瘤的治療。從獲批的適應證看，Opdivo更多。Keytruda與Opdivo主要的適應證比較詳見下表。

Keytruda與Opdivo進入中國會不會水土不服？

Opdivo領先一步，已取得了中國患者的療效數據——CHECKMATE078研究。該研究只入組東亞人群（尤其是中國人），結果發現，Opdivo完勝化療，與化療相比，Opdivo使疾病進展風險降低23%，而且在鱗癌患者中效果更好。吸煙是我國肺癌的主要發病原因，而吸煙患者中腺癌更少，Opdivo在鱗癌中效果更優，對於我國患者可能是個好消息。基於這些數據，今年6月15日，Opdivo率先在我國獲批用於沒有EGFR、ALK突變的NSCLC二線治療[3]。

Keytruda在今年7月25日已獲得CFDA批准用於黑色素瘤的治療，目前招募中國肺癌患者的研究正在進行中，希望它在國外的「神奇療效」能在中國患者身上成功「複製」。

哪些患者「效果最好」？

如前文所述，在肺癌中對於Keytruda，PD-L1表達能幫助篩選出療效更好的患者，而對於Opdivo，TMB則是一個很好的療效預測標誌物。

在結直腸癌、子宮內膜癌、膽管癌、胃癌等實體瘤中，MSI/dMMR[MSI全稱為微衛星不穩定灶，是指DNA複製時發生突變、引起一些短而重複的DNA序列長度改變，常由Dmmr（錯配修復缺陷）引起，與癌症發生有關]是很好的Keytruda療效預測標誌物。

除上述三種標誌物之外，還有很多其他標誌物在研究中，如腫瘤浸潤淋巴細胞、新抗原水平、免疫相關的特徵表達譜標籤等等。但由於腫瘤微環境的複雜性，它們還不能完整詮釋和預測免疫治療的療效。

哪些患者「無福消受」？

根據藥品說明書，不建議孕婦使用。對於哺乳期的女性，建議用藥時暫停哺乳。

輕度肝腎功能損傷的患者可以照常使用PD-1抑製劑，但目前並沒有中至重度肝腎功能損傷患者使用PD-1抑製劑的數據。

之前進行過同種異體造血幹細胞移植的患者使用PD-1/PD-L1抑製劑治療後發生嚴重的移植物抗宿主病的風險會顯著升高，用藥時需要特別注意。此外，有免疫系統疾病（如克羅恩病、潰瘍性結腸炎、紅斑狼瘡等）、HIV檢驗陽性或患有AIDS等情況下，不建議使用PD-1抑製劑。

說了那麼多優點，Opdivo和Keytruda的缺點有哪些？

首先，在不經篩選的實體瘤患者中，PD-1抑製劑的有效率在10%～20%之間。CHECKMATE017和CHECKMATE057研究都沒有通過特定的標誌物篩選NSCLC患者入組，結果顯示，Opdivo在肺鱗癌和腺癌中的有效率分別為20%和19%。由此可見，在總體人群中，可能有超過80%的肺癌患者治療無效[4]。而且PD-1抑製劑起效慢，一般需要2～4個月才能起效，因此在療效評價時也會比較麻煩[1-2]。

不僅如此，一小部分患者在PD-1抑製劑治療後會出現腫瘤加速進展（Hyper Progressive Disease，HPD），主要的表現為：腫瘤生長速度超過治療前的兩倍；腫瘤體積增大查過了50%；從治療開始到評估發現治療失敗的時間不到2個月。不同瘤種PD-1抑製劑治療後HPD的發生率也有所不同，頭頸部鱗癌發生率最高（24%），NSCLC大約為14%[11]。一旦發生HPD，患者的生存時間會顯著縮短到3個月左右。目前對於哪些患者在PD-1抑製劑後會發生HPD，還沒有很好的預測方法。

此外，PD-1抑製劑的嚴重不良反應（3～4級）發生率很低，然而一旦發生，可能危及到生命。在過去的研究中，Opdivo聯合Ipilimumab（CTLA-4抑製劑，也是免疫治療藥物）出現過因急性間質性肺炎、急性呼吸窘迫綜合症、致命性心肌炎死亡的病例。此外，還有研究報道出現嚴重的表皮壞死樣松解反應（全身像被燙傷一樣，表皮大片脫落），患者雖然未死亡，但非常痛苦。極少數患者還會在用藥後出現靜坐不能（坐立不安，心境惡劣）。而Keytruda治療也出現過嚴重的神經系統不良反應（腦炎、脫髓鞘性多發性神經根神經病）及心肌炎並因此死亡[12-17]。遺憾的是，目前很難預知PD-1抑製劑不良反應，只能通過系統監測，希望能及時發現，積極干預，避免毒性事件的發生和加重。

PD-1抑製劑也會發生耐葯，主要分為原發性耐葯和繼發性耐葯。耐葯發生的原因包括新的免疫逃逸通路TIM-3的出現以及一些重要基因（JAK2和β2MG等）發生突變[18-20]。在耐葯這一點上，腫瘤真是「道高一尺，魔高一丈」。

使用PD-1抑製劑時需要注意什麼？

根據藥品說明書，在開始使用PD-1抑製劑前應避免使用糖皮質激素及其他免疫抑製劑，以防干擾到藥物活性。

此外，在肺癌患者中觀察到，PD-1抑製劑使用前2個月或使用期間，如果應用了抗生素（醯胺類、喹諾酮類和大環內酯類），療效會下降近一半[21]。因此，對於使用PD-1/PD-L1抑製劑治療的患者，應該謹慎使用抗生素。

考慮到PD-1抑製劑的療效依賴人體正常的免疫系統，而中藥是多種物質的混合物，很可能會對機體的免疫系統產生影響，並影響療效。因此，治療期間不建議吃中藥。

除了PD-1抑製劑，還有其他一樣好的免疫治療新葯嗎？

目前已獲得美國FDA批准可用於肺癌治療的免疫治療藥物，除了上述的Opdivo和Keytruda，還包括另外兩個PD-L1抑製劑和1個CTLA-4抑製劑。

PD-L1抑製劑包括：Atezolizumab（商品名Tecentriq，俗稱T葯），由羅氏公司生產，獲批用於NSCLC二線治療；Durvalumab（商品名Imfinzi，俗稱I葯），由阿斯利康公司生產，獲批用於NSCLC二線治療。從獲批的研究數據看，PD-L1抑製劑與PD-1抑製劑的療效類似，但不良反應更輕一些[22-23]。

CTLA-4抑製劑全稱為細胞毒T淋巴細胞抗原4抑製劑，CTLA-4與PD-1一樣，能夠抑制免疫系統，而通過CTLA-4抑製劑，能加強人體免疫對腫瘤細胞的殺傷作用。目前已獲批的CTLA-4抑製劑是與Opdivo同公司的Yervoy（通用名：Ipilimumab）。Opdivo與Yervoy聯合治療被證實，對於高TMB（>10個突變/兆基）的NSCLC患者一線治療的無進展生存期可達7.2個月，為臨床增加了新的有效治療選擇。而在小細胞肺癌的治療中，Nivolumab與Ipilimumab聯合獲得了美國國家綜合癌症網路（National Comprehensive Cancer Net work, NCCN）指南推薦，用於複發小細胞肺癌二線治療。

作者簡介：

葉譯楚，醫學碩士、哲學碩士。醫學記者、編輯，臨床醫生，英國認證營養師。

參考文獻：

1. NIH. OPDIVO-nivolumab injection ; [accessed 2018 Jul 26]; Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=f570b9c4-6846-4de2-abfa-4d0a4ae4e394&audience=consumer.

2. NIH. KEYTRUDA-pembrolizumab injection, powder, lyophilized,for solution ; [accessed 2018 Jul 26]; Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=9333c79b-d487-4538-a9f0-71b91a02b287&audience=consumer.

3. CFDA. PD—1抗體藥物獲批上市；[accessed 2018 Jul 26]; Available from: http://cnda.cfda.gov.cn/WS04/CL2056/228364.html

4. Borghaei H，Paz ? Ares L，Horn L，et al. Nivolumab versus Docetaxel in advanced nonsquamous non?small?cell lung cancer［J］. N Engl J Med，2015，373（17）：1627-1639

5. Reck M, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD L1 positive non-small cell lung cancer. N Engl J Med. 2016;375:1823-1833.

6. Gainor JF, et al. EGFR Mutations and ALK Rearrangements Are Associated with Low Response Rates to PD-1. Pathway Blockade in Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2016;22:4585-4593.

7. Gettinger S, et al. Five-Year Follow-Up of Nivolumab in Previously Treated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Results From the CA209-003 Study. J Clin Oncol. EPUB 2018 Mar 23

8. Ganghi L, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018，378： 2078-2092.

9. Brahmer J，et al. Nivolumab versus Docetaxel in advanced squamous cell non small cell lung cancer［J］. N Engl J Med，2015，373（2）：123-135.

10. Gettinger S, et al. Five-Year Follow-Up of Nivolumab in Previously Treated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Results From the CA209-003 Study. J Clin Oncol. EPUB 2018 Mar 23

11. Ferrara R, et al. hyper progressive disease (hpd) is frequent in non-small cell lung cancer (nsclc) patients (pts) treated with anti pd1/pd-l1 agents. WCLC 2017. Abs. MA 10.11

12. Nishino M, et al. Anti–PD-1–Related Pneumonitis during Cancer Immunotherapy. N Engl J Med. 2015 July 16.

13. Johnson D, et al. Fulminant Myocarditis with combination immune checkpoint blockade. N Engl J Med. 2016. 375:1749-1755.

14. Saiag P, et al. Pembrolizumab-Induced Demyelinating Polyradiculoneuropathy. N Engl J Med. 2016. 375:296-297.

製版編輯 | 黃玉瑩

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