無創基因產前檢測之爭

「是醫生推薦我做的無創基因，她多次告訴我，結果是好的，沒啥問題，我也就信了。」事後，她發現與她經歷相似的家庭約五六十家。

位於山東青島西海岸新區的華大基因北方中心。圖片來自視覺中國

文｜新京報記者趙蕾 實習生丁文婷 張馨鶴

編輯 | 陳曉舒 校對 | 郭利琴

本文約6070字，閱讀全文約需12分鍾

三年前，37歲的楊柳二胎女兒璐璐出生，體重8斤，不哭不鬧，像只安靜的布娃娃。楊柳甚是喜愛。

這場喜悅持續了42天。隨後，璐璐被診斷為唐氏綜合征。像是被拽進了一場噩夢，楊柳沒再睡過好覺。她左思右想，將產下唐氏兒（唐氏綜合征兒童）的根源指向了醫院和無創基因檢測技術（以下簡稱無創基因）。

7月13日，一篇《華大癌變》的報道在網路發酵，文中講述湖南長沙某位母親，質疑以華大基因為代表的無創基因技術未能起到篩查作用。

在國內推行無創產前基因檢測技術的第8年，該技術被推到輿論的風口浪尖。國家衛生健康委員會（以下簡稱國家衛健委）告訴新京報記者，此項技術已在340家具有產前診斷技術的醫療機構里開展，根據國內外臨床研究結果表明，仍存在假陰性和檢測失敗病例。廣大孕婦應提高自我保健意識，正確認識各類產前篩查與診斷技術的效果和局限性。

未檢測到的唐氏兒

二歲三個月的璐璐看起來並無異樣，是個漂亮的小女孩。仔細觀察，才注意到她總是毫無目的到處亂爬，把抽紙盒內的餐巾紙一張張抽出來往嘴裡塞。楊柳上前呵斥，璐璐只會用雙手不停敲打地板，嘴裡嚎叫著，在她臉上，你猜不出任何情緒。

璐璐的檢測分析報告顯示，她比正常人多了一條21染色體，即21-三體綜合征（唐氏綜合征）。正常人為一對21染色體，但唐氏兒由於母親或父親的卵子或精子在減數分裂時，第21號染色體未能正常分開，導致胎兒多出一條21號染色體。患者有明顯的智能落後、特殊面容、生長發育障礙和多發畸形。

璐璐身上即有唐氏兒80%的臨床特徵。她沒有鼻骨，左手大拇指指骨上多了一節指頭，全身肌張力弱，直到現在都無法雙腿直立站穩，更不會走路。唯一學會的話便是「爸爸、媽媽」。

璐璐的染色體核型分析報告單。新京報記者 趙蕾攝

每周一到周四，璐璐都要去康復中心進行各半小時的語言和身體的康復訓練。

楊柳用了兩年時間接受這一切。起初，她把自己鎖在家裡，整夜以淚洗面。趁家人出門，她開過兩次煤氣，吞過安眠藥，吃上抗抑鬱的藥物，整個人差點垮掉。

「如果當初檢測出是唐氏兒，無論如何我也不會讓孩子來世上受苦。」楊柳說，懷孕14周時，天津華大醫學檢驗所曾為她出具了胎兒染色體檢測臨床報告單，結果顯示為低風險。

「是醫生推薦我做的無創基因，她多次告訴我，結果是好的，沒啥問題，我也就信了。」事後，她發現與她經歷相似的家庭約五六十家。

7月13日，一篇《華大癌變》的報道在網路發酵，文中講述湖南長沙某位母親，質疑以華大基因為代表的無創基因技術未能起到篩查作用，導致自己生出「13號染色體長臂缺失綜合症」的嬰兒，且不予理賠。

這篇文章在一個叫做「無創假陰」的QQ群里引發了激烈討論。「都說無創基因有99%以上的準確率，偏偏我們就是這不到1%了？」大家忿忿不平。這個近百人的qq群里，30歲以上的產婦居多，分布在全國各地。

據統計，群內半數以上成員是從各大醫院或基因檢測機構獲得無創基因檢測的臨床報告單，並在被告知「低風險」後生下唐氏兒。

為這些母親提供基因檢測項目的公司集中在華大基因，廣州金域醫學檢測中心，貝瑞和康和湖南家輝等。

群主李瑩的遭遇和楊柳類似。2016年11月初，在西安高新醫院產檢的李瑩收到湖南家輝遺傳專科醫院出具的無創基因檢測報告，結果為低風險。醫生瞥了一眼說：「沒事」，34歲的李瑩沒再考慮做羊穿診斷。

男孩出生起就伴隨著重症肺炎，出生後20多天里，幾次因呼吸困難而咽氣。「群里有兩個唐寶已經因為器官畸形、衰竭離世」，李瑩沒想到，生二胎變成了一場生死搏鬥。

「當初直接做羊穿得了，哪有這些事」、「無創基因存在的意義是什麼，騙錢么？」群里每天都有人發問。

產檢新技術

去年，楊柳的丈夫買了一本《染色體、基因與疾病》的生物學專業書籍，578頁的書上他標註了多處。

「書上說基因檢測需要大量的樣本來做數據分析，儘可能接近完整的基因圖譜，我倒要看看這個無創基因技術到底是怎麼做到的？」他迫切尋找答案。

2008年，香港中文大學的盧煜明教授從某個孕婦血液中遊離的胎兒基因樣本中發現第21號染色體多出一條，檢測出胎兒患有21-三體綜合征。他將這個檢測技術申請技術專利，並將其稱為無創基因檢測。

華大基因也獲邀參與了技術的早期研發。該公司「無創基因檢測」項目的負責人趙立見接受新京報記者採訪稱，當時21三體的檢出率僅為98%。

在這項技術發明之前，傳統的篩查唐氏綜合症的手段是唐氏篩查和羊水穿刺，同時配合產前超聲波等其他手段。

無創基因檢測技術發明後的兩年，華大基因在深圳和珠海的三家醫院抽取了3177例孕婦的血樣，通過對母親血漿中胎兒遊離的基因排序，分析、推斷胎兒的基因組信息，檢測出了胎兒的21三體、18三體和13三體（唐氏綜合征、愛德華氏綜合征、帕陶氏綜合征）三種染色體數目異常，經過羊水穿刺驗證，三項檢出率平均值高於99%，誤診率0.2%。

「這就驗證無創基因技術的臨床適用性。它的進步在於，相比起傳統唐氏篩查65%-70%的準確率，無創基因的精準度更高。且是非侵入性的產檢方式，」趙立見總結。

傳統唐篩和NIPT的比較。圖片來自網路

羊水穿刺可以通過對羊水中胎兒完整的基因序列進行核型分析，查出所有染色體異常情況，準確率幾乎是百分之百。唯一不足的是檢查的流產和感染率為0.5%-1%。

但無創的缺陷也顯而易見。趙立見分析了湖南媽媽的案例，胎兒13號染色體部分缺失屬於染色體質量的問題，但同樣會導致孩子智力低下，器官發育不良，畸形等。「目前的技術手段還很難檢測到這些萬分之幾概率的出生缺陷。」

如果用拼圖來比喻無創基因技術的原理，「拼圖的方片多了少了很容易發現，所以染色體數目異常的檢出率高，拼圖的短板在於紙片貼合處的縫隙難以填補，這些縫隙便像是胎兒全基因圖譜上缺失的染色體結構異常片段，你很難猜對缺失的顏色是什麼，所以檢測率不高。」趙立見說。而楊柳女兒屬於那1%的漏診。

「基於無創基因的局限性和近1%的漏檢率，將它定義為篩查手段，非診斷結果。」趙立見解釋，若無創基因檢測結果為低風險，說明胎兒患篩查目標疾病風險很低，不排除其他異常可能性，醫生需要根據產婦個體的情況和超聲等其他產前檢查提出有針對性的診斷建議。

自無創基因技術問世以來，全國已經有十幾家生物科技公司投入到無創基因基因檢測的項目中，分割產前診斷的市場。僅華大基因一家，從2010年至今，共收集到全國248萬例樣本，檢測出16230多例唐氏綜合征胎兒，漏檢70多例。

位於山東青島西海岸新區的華大基因北方中心。圖片來自視覺中國

從私下合作到官方認可

從醫學上統計，我國唐氏綜合征的的發病率為1/800左右。研究報告中顯示，唐氏綜合征的發病風險隨著孕婦年齡增大而提高，30歲時為1/1000，40歲時增高到1/100，也就是說，年齡越大的產婦，生產唐氏兒的幾率越高。

「隨著年齡增長，男女的精子和卵子質量在下降，細胞分裂時染色體不分裂可能性隨之增加」，原中國人民解放軍空軍總醫院的婦產科主任，現太和婦產醫院產科主任劉華平認為這是導致出生缺陷的重要因素之一。

2013年，單獨二孩政策開始實施，高齡產婦不斷增加，據北京市婦幼健康工作數據統計，2014年北京市唐氏綜合征的發生率為1.09%（1/913），比2013年發生率提高0.06%。

2011年，劉華平經手的2000個新生兒中出現了3例唐氏兒。三位產婦分別為42歲，37歲和未滿30歲，未滿30歲的孕婦唐篩提示高風險，出於對流產的恐懼，三人並沒有做羊水穿刺。

2010年，華大基因向相關部門申請無創基因技術的技術許可時並未通過，無法正式推廣。

趙立見等人聽聞某醫院剛出現一起羊水穿刺流產事件。孕婦在醫院門口站了近兩月，手舉橫幅，高喊「還我孩子」。他們認為這是推廣無創基因的好機會。相比有流產幾率的羊水穿刺，無創基因可以大大減少這類醫患問題。他們開始和一些醫院聯合成立實驗室，開展無創基因檢測的臨床研究和應用。

無創基因技術開始以私下和醫院合作的方式推廣開來。

但在推廣過程中，無創基因技術也經歷「偽技術」、「招搖撞騙」的質疑，許多城市的三甲醫院以沒聽說這項技術為由將之拒之門外。

中途，因為境外器材的的資質審批問題，加上各類公司無序競爭造成對技術的過度吹噓，誤導患者，國家衛計委和食葯監局曾短暫叫停無創基因檢測的市場准入。

2014年，華大基因研究發明了國內第一台基因測序儀和試劑，技術終於被法律認可。

近日，國家衛健委復函新京報記者表示，2015年，國家衛健委在107家產前診斷機構中開展了高通量基因測序產前篩查與診斷臨床應用試點工作。經過一年多的試點基礎上，該委印發《關於規範有序開展孕婦外周血胎兒遊離DNA產前篩查與診斷工作的通知》（以下簡稱《通知》），發布了相關技術規範，要求各地規範提供孕期外周血胎兒遊離DNA產前篩查與診斷服務，滿足群眾需求。」

一年後，劉華平參加《產前篩查諮詢證》的培訓，發現無創基因檢測技術已經被納入考核內容中，且獲得證書的醫生才能出具無創基因技術的臨床診斷報告。

「在新技術的廣泛應用中，只有加強行業規範，普及知識更新，才能解決醫療諮詢中需求和資源不匹配的難題，降低唐氏綜合征的發生。」劉華平說。

華大基因的宣傳單。新京報記者趙蕾 攝

基因檢測不等於診斷

比起理解技術的晦澀深奧，「無創假陰」群里的媽媽在醫院的產檢操作過程中有更多的感同身受，「太不規範了」。

近日，華大基因官網上《致孕婦媽媽的一封信》中提到，「有效、準確、全面的產前檢查依舊是『傳統產檢+基因篩查+高風險人群產前診斷』這一方式」。

國家衛健委回復新京報記者也表示，孕婦外周血胎兒遊離DNA 產前檢測技術臨床應用定位為『近似於產前診斷水平的』、『目標指向精確的』產前篩查技術。

另外，國家衛健委表示，根據國內外臨床研究結果表明，該技術用於21三體、18三體、13三體產前篩查有較好效果，但仍存在假陰性和檢測失敗病例，尚不能取代染色體核型分析(診斷金標準)作為產前診斷結果。

但楊柳稱，起初醫生從沒告訴她還有羊水穿刺等其他診斷方法。

2015年9月，楊柳在醫院產檢建檔。考慮到37歲高齡，在做完常規血尿和超聲波檢查後，醫生建議她做無創基因檢測。

「她們說我是高齡產婦，又是二胎，最好做無創基因。」楊柳描述，前後兩名為她產檢的大夫都主動為她開過無創基因檢測的單據，但均未向她做任何說明。

2015年11月5日，楊柳拿到一份由天津華大檢驗所出具的檢測臨床報告單，顯示結果描述為：提示胎兒21三體、18三體、13三體均為低風險。

天津華大醫學檢驗所出具的報告單。新京報記者 趙蕾攝

後期的B超檢查中，醫生告知她，胎兒腿短，胎位不正，並向她諮詢了無創基因檢測結果。「無創基因低風險的話，應該問題不大，不用擔心。」她放心的生產了。

回顧產檢過程，產檢醫生從未向楊柳介紹各項產前篩查與診斷方式的適用範圍和漏檢風險。2017年9月，她以醫生未盡到告知義務為由將醫院告上法院。

她拿出曾簽署過的無創基因申請單，臨床檢測報告，無創基因產前篩查宣傳冊等，「醫生啥也不說，你看這些密密麻麻的專業術語，像在看天書，誰能看懂？」楊柳反問道。

「孕婦不具備看懂這些說明的技術水平」，劉華平深知，醫療諮詢中，信息和權力的不對等對醫患關係的傷害，她曾要求產科醫生必須知情告知孕婦每項檢測的適用範圍和風險。

「即使無創基因檢測低風險，但在後期B超重發現胎兒顱腦結構發育異常，腦室過寬，腎盂增寬或心臟結構異常等唐氏綜合征的軟指標，也要及時作出診斷建議。尤其是35歲極其以上的高齡產婦，未做羊穿需要簽署放棄說明。」劉華平醫生稱，醫療規範中，產檢診斷都以文字形式在醫院存檔，以便後期分析，隨訪和判定醫療責任。

國家衛計委回復新京報記者稱，孕婦外周血胎兒遊離DNA 檢測技術僅為產前篩查和診斷技術的一個環節，要與上游的篩查前諮詢和下游的後續診斷、追蹤隨訪、診斷後諮詢等多個環節相互協同形成完整服務鏈。

根據衛健委的《通知》要求，僅有產前篩查或產前診斷機構在綜合評估孕婦情況，制訂產前篩查方案後才能建議進行孕婦外周血胎兒遊離DNA 產前檢測，產前篩查機構必須與相應產前診斷機構建立協作關係，最終臨床報告需由產前診斷機構出具。」

「也不能因此否定無創技術，它為傳統的產前篩查與診斷方式作了補充。」劉華平給予認可。對於羊水穿刺，「年齡越大的產婦越是恐懼，很多人是抗拒的態度」。劉華平舉例，尤其在試管嬰兒、母親是RH陰性血，肝炎病毒等特殊情況下，做羊穿的風險比正常人更大。

「而在產前篩查檢測的一系列方式中，同樣是抽血，唐篩遺漏的比例比無創基因多至少29%。從方法論上看，唐篩會將孕婦年齡計算進唐氏綜合征的風險值評估中，完全不適用於高齡產婦，所以我們不給35歲及其以上的孕婦做唐篩。」劉華平覺得，在這種騎虎難下的情況下，無創基因就是一把解決問題的武器。

去年，楊柳的官司無疾而終。在法院庭審時，醫院拿出一份曾由楊柳寫著：「要求無創基因」的產前診斷知情書，下方簽了自己的名字。她拚命搖頭，「明明是醫生讓我這麼寫」。楊柳無法證明醫院存在誤導，只好撤訴。

醫院產前診斷知情同意書。新京報記者趙蕾 攝

無資質的醫院被叫停

2018年初，在群里媽媽的提示下，楊柳發現，曾給自己做無創基因檢測的醫院並沒有資質開展無創基因檢測項目。

楊柳跑到醫院大鬧，拉著排隊就診的孕婦的手挨個說，「你們千萬別聽醫生忽悠，這裡不能做無創基因，醫生啥也不懂。」隨後，她被保安帶走。

6月19日，楊柳從權威渠道獲知，該醫院從未獲批為產前診斷單位。

據李瑩統計，2015年1月15日至2016年10月27日的試點期間，群里與楊柳有相同經歷的媽媽達70%以上。她們無法抹去腦海中這樣的假設，如果是在有資質和能力提供服務的醫院做產檢，也許就能避免唐氏兒的出生。

如今，大部分沒有產前診斷資質的醫院已被衛計委叫停無創基因技術。

2016年10月底，國家衛計委出台上述《通知》代替試點工作。國家衛計委告訴新京報記者，2018年5月，衛計委匯總了截至2017年12月31日的全國經批准開展產前診斷技術的醫療機構名單，共有340家。

新規範發布後一周，李瑩正在西安高新醫院見到了這一幕：實驗室門口的女業務員，一手數著1800元的檢測費，另一隻手飛速發著申請單和保險單，「快填快填」，兩小時後，她把一堆5ml的血樣塞進一個女士黑色手提包中，走進醫院旁的小餐館就餐。

國家衛計委的相關要求中說明，「室溫下暫時保存與運轉，須用專業血漿保存管，且雙人複核」，李瑩提出質疑，這些環節該由誰監管保障呢?

監管的漏洞和缺位尚未得到根本性解決。7月20日下午，記者在探訪中發現，孕婦對於無創基因技術和規範管理知之甚少。記者從醫院就診中的孕婦處得知，醫生曾推薦她們做無創基因基因檢測，「他塞給我一個正方形小紙條，上面寫著名為『付芳』的聯繫方式」孕婦李悅說。

今年4月10日，李悅見到了付芳。她記得，當時填寫的申請資料里還包括「推薦醫生」一項。

付芳現場介紹了檢測價格為2300元和3860兩個檔次的無創基因項目。「她說貴一點檢測項目多，有32項，具體是什麼不清楚，還多次強烈推薦我做貴的。」

一周後，蓋著「愛普益光學檢驗中心」專用章的「無創基因產前基因檢測報告」寄到了幾位孕婦家中。

針對無創基因技術開展中出現的亂象，國家衛計委表示，他們下一步將從四個方面開展工作，其中包括將完善各地產前篩查與產前診斷服務網路，定期公布全國產前診斷機構名單，引導群眾選擇具備資質的醫療機構進行產前篩查與診斷；開展專項整治行動，督促醫療機構加強內部管理，暢通投訴舉報渠道，查處違法違規行為，主動接受社會監督；加強專業人員培訓，不斷提高產前篩查與診斷服務能力和服務水平。另外，鼓勵各地廣泛開展內容豐富、形式多樣的宣傳教育活動，教育廣大孕婦提高自我保健意識，正確認識各類產前篩查與診斷技術的效果和局限性。

（文中楊柳、李瑩為化名）

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