致敬Tom！抗癌新葯塞瑞替尼終於在中國獲批上市！
（一）
最近，塞瑞替尼終於在中國獲批了！
對我而言，這是個很特別的消息！不僅因為它對中國廣大肺癌患者很重要，更是因為
這個葯和我離得很近
。它來自我工作多年的諾華製藥，我的前老闆李南欣博士是主要參與者，更重要的，它是我的好友
Tom Marsilje 博士親自合成的藥物
。
長期關注菠蘿的人肯定知道Tom的故事
（
致Tom，一個燦爛的生命
）
。他是我的同事，一位傑出的抗癌新葯研究者，同時也是一位癌症患者。他的人生極具戲劇性，在他得知自己合成的抗癌新葯塞瑞替尼在美國獲批的同一天，居然被診斷為中晚期結直腸癌。人生真的無常。但他是一位真的勇士，不僅沒有放棄，還在治療過程中堅持工作，並且持續向病友分享自己的科學知識，幫助了無數的人。
今天和大家一起重溫塞瑞替尼背後的科學和優秀臨床數據，算是對Tom等大批科學家多年辛勤工作的致敬和感謝。相信天堂中的Tom，也會對塞瑞替尼能幫到更多的人而倍感欣慰。
（二）
塞瑞替尼是
第二代的ALK靶向藥物
，主要適用於ALK融合突變的非小細胞肺癌患者
。它目前在中國上市是用於二線治療，針對的是使用一代靶向藥物克唑替尼後出現進展或不耐受的患者。
什麼是ALK融合突變？什麼是一代靶向葯和二代靶向葯？
ALK融合突變在坊間又被稱為「
鑽石突變
」，主要有兩層意思，一是指它突變比例比較低。二是指它用靶向藥物後，生存時間長，目前平均已經超過4年。
在中國人的肺腺癌中，大約有6% 左右有ALK融合突變。有意思的是，ALK 突變在不吸煙患者中比例要大很多，佔了10%~15% 。眾所周知，中國大部分女性肺癌患者都是不吸煙的，這樣的患者有很大可能攜帶ALK或EGFR突變。
目前最有價值的三個突變就是EGFR突變，ALK突變和ROS1突變。
EGFR突變肺癌，推薦使用EGFR靶向藥物。而ALK融合突變肺癌，就推薦使用ALK靶向藥物。
ALK融合突變基因，相當於一條傳遞生長信號的高速路，持續推動著癌細胞的快速生長。而ALK抑製劑就像路障，專門封堵這條高速路。沒了生長信號，癌細胞就被「餓死了」。
關於
ALK抑製劑
起效的機理，簡單畫個圖比較好理解:
一代ALK抑製劑克唑替尼於2013年在中國上市，專門用於治療有ALK突變的肺癌。在臨床實驗中，克唑替尼對74% 的ALK 突變肺癌患者有效，84% 的患者存活時間超過1 年，相比化療而言，這是驚人的進步！
毫無疑問，
對於ALK突變患者，靶向藥物是比化療更好的選擇
。（三）
但是和很多靶向藥物一樣，
克唑替尼面臨耐藥性問題，患者通常使用1年左右就會出現
。為什麼會耐葯？原因有多種，包括一代藥物活性不夠，或是出現了新的基因突變，導致藥物失效。
怎麼辦？
二代ALK靶向葯塞瑞替尼應運而生！和一代藥物相比，它有倆特點，能用於對抗耐葯問題。
首先，塞瑞替尼對ALK的抑制能力比一代藥物
克唑替尼
強很多，大約是20倍。這能解決一代藥物活性不足而耐葯的情況。然後，
塞瑞替尼能抑制新的ALK耐葯突變
。當
患者的ALK基因出現了L1196M，G1269A，I1171T，S1206Y等新突變後，就會對一代的克唑替尼產生耐藥性，但這個時候，塞瑞替尼依然有效。由於這兩個特點，大家都很期待塞瑞替尼能在臨床中逆轉耐藥性！
果不其然，針對克唑替尼耐葯的患者進行的臨床試驗中，塞瑞替尼能讓50%~60%患者腫瘤再次顯著縮小。而且無論患者是由於ALK基因新突變耐葯，還是沒有新突變，而由於一代藥物抑制力不足耐葯，兩種情況都能從塞瑞替尼中獲益。
值得一提的是，
塞瑞替尼如果有效，起效會很快。
我和Tom都親眼見過本身已經咯血的患者，服用藥物幾天後，癥狀就幾乎完全消失，生活恢復正常。（四）
關於塞瑞替尼的使用，還有四點值得一提。
第一，它對腦轉移病灶具有顯著療效。
這點非常重要，因為ALK患者很多都會出現腦轉移，它會顯著影響生活質量和生存時間。一代藥物雖然對肺部腫瘤效果不錯，但由於克唑替尼很難穿過血腦屏障，對腦轉移控制效果不佳，而二代葯塞瑞替尼在這方面好很多，能更好進入腦部。代號為ASCEND-1的研究發現，對克唑替尼耐葯的腦轉移患者中，使用塞瑞替尼後，腦轉移病灶的控制率達到65.3%！
第二，它能延長患者的總生存期。
我們一直都說，縮小患者腫瘤固然好，但延長生命才是黃金標準。法國的一項
真實世界數據
研究表明，克唑替尼耐葯患者接受二代ALK抑製劑（66%選擇了塞瑞替尼）治療後，中位總生存達到驚人的89.6個月，超過了七年！這遠遠超過了其它療法，包括化療和支持療法。
第三，它可以被用於一線治療。
雖然這次在中國它是被批准用於二線治療，也就是克唑替尼耐葯後再使用，但
其實美國及歐盟已經批准塞瑞替尼用於ALK突變非小細胞肺癌患者的一線治療
。有不少數據顯示直接使用二代藥物可能是更好的選擇，比如三期臨床試驗中，患者一線使用塞瑞替尼後，中位無進展生存期是16.6個月，相比而言，化療是8個月，而歷史上克唑替尼是10.9個月。沒有腦轉移的患者一線使用塞瑞替尼，中位無進展生存期更是長達26.6個月，創造了歷史記錄。第四，它和飯一起吃更好。
這是個特別有趣的科學故事。最開始，塞瑞替尼的服用方法是空腹，每天750毫克。這個劑量有效，但和所有抗癌藥一樣，它有比較明顯的副作用，包括腹瀉，噁心，嘔吐等，偶爾還比較嚴重，患者被迫停葯。
有沒有辦法保持抗癌效果，但減少副作用呢？
科學家做了很多嘗試，最後發現，把空腹服用改為隨餐服用是個好辦法！
研究發現，隨餐服用450毫克，有效性和空腹服用750毫克相當。而由於大大減少了劑量，顯著副作用的比例大幅下降，嚴重的腹瀉，噁心，嘔吐等癥狀幾乎消失。
（數據整理自第十八屆全球肺癌大會）
更加可喜的是，由於不良反應減少，患者依從性顯著提高，新的方案甚至有進一步提高患者療效的趨勢！
如果說以前有些醫生由於擔心塞瑞替尼的副作用而舉棋不定，那現在，他們可以比較放心地給患者使用這種更為優化，更為安全的治療方案了。
由於塞瑞替尼良好的效果， 它早在2014 年已經在美國上市，但一直在國內買不到，很多耐葯患者被迫去海外購葯，甚至使用風險極高的原料葯，大家望眼欲穿。還好最近政府改革，大力加速新葯進入中國，2017年塞瑞替尼進入了優先審評通道。2018年5月31日，在中國正式獲批。
除了廣大患者受益，相信這也是Tom願意看到的。
致敬生命！
參考文獻：
Targeting ALK: Precision Medicine Takes on Drug Resistance. Cancer Discovery. 2017 Feb;7(2):137-155.
Comparative Efficacy of Ceritinib and Crizotinib as Initial ALK-Targeted Therapies in Previously Treated Advanced NSCLC: An Adjusted Comparison with External Controls. J Thorac Oncol. 2016 Sep;11(9):1550-7.
First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2017 Mar 4;389(10072):917-929.
Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2014 Mar 27;370(13):1189-97
Multicenter Phase II Study of Whole-Body and Intracranial Activity With Ceritinib in Patients With ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Chemotherapy and Crizotinib: Results From ASCEND-2. J Clin Oncol. 2016 Aug 20;34(24):2866-73.
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Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7):874-886.
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