鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑製劑對2型糖尿病患者心血管保護作用的機制研究進展

文章來源：中華糖尿病雜誌, 2018,10(6) : 430-433

作者：李琳 李全民

單位：北京火箭軍總醫院內分泌科

本文要點

◆新型降糖藥物鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2）抑製劑對2型糖尿病患者具有心血管保護作用

◆SGLT2抑製劑可能通過轉變心肌能量代謝方式，減少心力衰竭發生；抑制心肌Na+/Ca2+轉運，減少心律失常；改善血流動力學，增加紅細胞生成素，升高胰高糖素，改善氧化應激及炎症，從而對心血管起到保護作用

◆許多已經完成及正在進行的有關SGLT2抑製劑的臨床試驗，為其心血管保護作用提供更多的循證醫學證據

糖尿病患者發生心血管事件風險是無糖尿病人群的2~4倍，是糖尿病患者致死和致殘的主要原因[1]，遺憾的是，很多已獲批准的降糖藥物對心血管保護作用的臨床試驗證據不足。2008年美國食品藥品監督管理局建議，降糖藥物的研發必須進行心血管安全性評估。近年來，新型降糖藥物鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2）抑製劑對心血管的保護作用備受關注[2]，其中存在許多可能的機制，本文對此進行簡要介紹。

一、SGLT2抑製劑對2型糖尿病（T2DM）患者的心血管保護作用

SGLT2抑製劑主要通過抑制腎臟近曲小管SGLT2的活性，減少腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿中葡萄糖排泄，從而降低血糖。恩格列凈心血管結局研究（Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes, EMPA-REG OUTCOME）是一項多中心、隨機、雙盲、對照試驗，共納入合併心血管疾病的T2DM患者7 020例，在標準治療基礎上加用恩格列凈或安慰劑，主要終點事件為心血管事件的發生率及病死率。研究結果顯示，與安慰劑相比，恩格列凈組降低心血管死亡風險[HR：0.62（95%CI：0.49，0.77）,P0.001]、全因死亡風險[0.68（0.57，0.82）]及心力衰竭住院風險[0.65（0.50，0.85）][2]。另一坎格列凈的心血管評估研究（Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study，CANVAS）彙集了2項試驗，納入共計10 142例T2DM合併心血管高風險患者，隨機分配至坎格列凈組或安慰劑組，平均接受隨訪188.2周，主要結局為心血管性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性腦卒中。研究結果顯示，坎格列凈降低主要不良心血管事件風險[0.85（0.75，0.97）][3]。觀察性研究也發現，與其他降糖藥物相比，使用SGLT2抑製劑治療的T2DM患者，全因死亡風險顯著降低51%，心力衰竭住院風險降低39%[4]。以上研究均提示SGLT2抑製劑具有心血管保護作用。

EMPA-REG的研究中，證實SGLT2抑製劑對心血管危險因素包括血糖（與對照組比較糖化血紅蛋白降低0.3%~0.4%）、體重（下降約3%）、血壓[下降約5/2 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]等有保護性調節作用，這可能與降低T2DM心血管疾病風險相關。但是，僅從代謝改善角度無法完全解釋其心血管獲益機制。首先，SGLT2抑製劑治療3個月後即開始出現主要終點獲益，這種獲益無法用血糖及體重的輕度變化來解釋。SGLT2抑製劑具有利尿作用，但如此早的心血管獲益也不可能由其利尿效應實現，前期研究顯示，T2DM患者使用利尿劑可以降低心血管的病死率，但這種獲益在治療3年後才出現[5]。有學者認為SGLT2抑製劑的心血管保護作用可能與其降壓作用相關[6]，但在EMPA-REG的研究中，其收縮壓/舒張壓下降幅度不大，在以往類似降壓幅度的其他研究中未見到如此明顯及早期的心血管獲益[7]。而且，EMPA-REG的研究中非致死性心肌梗死[（0.87（0.70,1.09）]與非致死性腦卒中[1.24（0.92,1.67）]發生風險與安慰劑相比無明顯差異這一結果無法通過改善動脈粥樣硬化獲得心血管保護作用的經典機制進行解釋[8]。因此，有關SGLT2抑製劑心血管保護其他途徑引起了研究者的極大興趣，相關研究仍在探索中。

二、SGLT2抑製劑對T2DM患者心血管保護的可能機制

1．能量節約學說：

正常心肌供能的方式與其他組織不同，95%來自於線粒體的氧化代謝，5%來自於糖酵解。在正常人的線粒體氧化代謝底物的來源中，遊離脂肪酸（FFA）佔60%~70%,葡萄糖佔30%左右，還有少量的酮體、乳酸、糖原和氨基酸[9]。正常心肌會根據代謝底物情況靈活選擇供能物質，如在進食情況下，血糖及胰島素升高，葡萄糖氧化增加，FFA氧化代謝受到抑制；缺氧時，心肌則會優先選擇葡萄糖氧化代謝，這是由於葡萄糖產生ATP的效能[P/O比值（每消耗一摩爾氧原子所消耗無機磷酸的摩爾數為2.58]較脂肪酸（棕櫚酸酯P/O比值2.33）高。研究發現，心力衰竭會使患者的心肌細胞能量代謝方式發生改變，從以脂肪酸為主要能量來源變成以葡萄糖為主要能量來源，Fischer等的研究表明[10]，上述過程反過來也是成立的，即當心臟能量的供應長期由脂肪酸變為葡萄糖時，也會導致心肌細胞代謝異常，誘發心力衰竭。由此推測，使用其他的能量載體替換葡萄糖供能有可能延緩心力衰竭。在這種情況下，被稱為"超級燃料"的酮體是一個非常理想的選擇。研究證實，衰弱的心肌細胞會優先使用β-羥丁酸用於其能量的供應，由於心肌細胞對酮體攝取是濃度依賴性的，酮體的升高可以增加心臟的工作效率[11]。另外，β-羥丁酸可以改善氧化應激，刺激線粒體生物合成，穩定細胞膜電位，減少心律失常的發生[12]。通過給心力衰竭小鼠嚴格的按照生酮飲食標準進行餵食，小鼠心肌細胞中葡萄糖含量顯著下降，心肌供能中酮體比例升高，葡萄糖比例降低，使得心力衰竭進展顯著變慢，生存期顯著延長[10]。提示酮體水平輕度升高可預防心力衰竭，提高生存。研究證實，SGLT2抑製劑可增加血酮水平，一項為期28 d，入組66例T2DM患者的臨床試驗顯示，服用恩格列凈25 mg，1次/d後，空腹β-羥丁酸水平上升[13]。同時，有實驗證實，給予恩格列凈單次劑量後改善了糖尿病db/db小鼠的心臟代謝狀態，與血酮水平升高相平行。目前，有關SGLT2抑製劑引起血酮升高的機制仍不明確，可能與胰島素/胰高血糖素比值的改變和腎臟對酮體的清除減少有關[14]，這一猜測還需要進一步的研究證明。

2．電解質因素：

研究證實，糖尿病患者由於高血糖及高胰島素血症導致腎臟重吸收Na+增加，導致Na+瀦留，進而使得全身細胞外液及細胞內液Na+的增高[15]。心力衰竭動物模型的實驗數據顯示，心肌細胞胞質內Na+的增高引起線粒體Na+/Ca2+交換體功能的異常，使得線粒體內Ca2+含量降低，導致心律失常及心功能下降，如抑制線粒體Na+/Ca2+交換，能夠減少心律失常的發生並延長心力衰竭動物的生存期[8,16]。SGLT2抑製劑作用於Na+/H+交換體，使得細胞內Na+減低，進而通過改善心臟線粒體Na+/Ca2+交換體功能，抑制Na+/Ca2+轉運，使得線粒體內Ca2+含量升高[17]，線粒體Ca2+具有腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）合成激活劑及抗氧化應激的多重作用，線粒體Ca2+升高可以改善心臟功能並預防猝死[16]。目前，有關這方面的潛在作用機制研究仍較少，未來需要進一步的證實。

3．血流動力學改善：

EMPA-REG的研究中，心血管事件的快速減少提示血流動力學作用可能是其中一個作用機制。SGLT2抑製劑的利尿作用使得血容量下降，心臟前負荷及後負荷減低，特別是對左心室功能受損的心臟有一定益處。EMPA-REG的研究中僅有10%的受試者存在明確的心力衰竭[2]，因此，其終點事件的減少可能僅部分與血容量下降有關。此外，在臨床實驗中，降壓藥物，特別是利尿劑，未能表現出如此快速的心血管保護作用。僅在近期的一項有關新型醛固酮受體拮抗劑治療心力衰竭患者（不一定由糖尿病引起）的研究中證明有類似的心力衰竭結局的改善[18]。因此，SGLT2抑製劑可能通過改善血流動力學對改善心血管結局有部分作用，尤其值得關注的是，其引起的血容量下降並未引起心率的代償性明顯增加，減少了潛在性的心律失常風險。同時有學者認為SGLT2抑製劑通過抑制鈉-葡萄糖轉換，使得近曲小管Na+重吸收減少，到達遠端腎小管緻密斑的Na+的增高，通過調整管球反饋機制，收縮進球小動脈，減輕糖尿病患者腎臟高濾過狀態，使得腎小球灌注壓恢復正常，這種腎臟保護作用可能間接有助於心功能改善，避免心力衰竭的發生及惡化[14]。Han等[19]的研究發現，SGLT2抑製劑可以增強T2DM小鼠心臟冠狀血管的舒張，對冠狀動脈有益效應，使心血管獲益，但是其機制尚不明確，需要更進一步的試驗予以驗證。

4．紅細胞生成素增加：

在糖尿病患者中，由於腎臟重吸收葡萄糖增加，氧需求量的增多使得近曲小管負擔過重，引起腎小管周圍分泌促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）的成纖維細胞損傷及功能障礙，SGLT2抑製劑可以減輕近曲小管的工作負荷，改善腎小管間質的缺氧狀態，使成纖維細胞恢復對EPO的合成[20]。研究證實，糖尿病患者初始使用SGLT2抑製劑時，EPO水平即開始升高，並在2~4周達到平台期，同時伴有網織紅細胞計數的升高，隨後出現血紅蛋白及紅細胞壓積的上升[21]。研究者認為，小劑量的EPO可以改善心力衰竭小鼠的心功能[22]。EMPA-REG亞組分析認為紅細胞比容的增高與心血管病死率下降密切相關[23]。

5．胰高血糖素升高：

胰高血糖素的升高引起血糖升高，在T2DM患者是其不利方面，然而EMPA-REG的研究結果可能會改變這一觀點[24]。有研究發現恩格列凈和達格列凈可引起T2DM患者血胰高血糖素水平增加10%~20%[25]。Jones等[26]的研究證實，胰高血糖素在心臟葡萄糖調節方面起到關鍵性作用，它可以通過正性肌力作用和正性變時作用改善心功能，並可以改善心臟的缺血再灌注損傷[27]，同時顯示出有抗心律失常的作用[28]，從而降低心血管事件風險[24]。但是，也有觀點認為胰高血糖素受體的激活對心功能不利[29]。胰高血糖素對心血管疾病風險的作用目前仍在爭議中。

6．氧化應激及炎症改善：

高血糖誘導的氧化應激在糖尿病大血管併發症的發生髮展中起到關鍵作用[30]，而SGLT2抑製劑的使用可以改善炎症及氧化應激。有研究顯示，達格列凈可以減少機體的C反應蛋白[31]。達格列凈對早期T2DM患者血管內皮功能和血糖的作用（Effectiveness of Dapagliflozin on Vascular Endothelial Function and Glycemic Control in Patients with Early-Stage Type 2 Diabetes Mellitus，DEFENCE）研究[32]是一項前瞻性隨機平行對照臨床試驗，10個月納入使用二甲雙胍T2DM患者，隨機分為二甲雙胍組和達格列凈組（二甲雙胍+達格列凈），治療16周，結果發現加用達格列凈組血流介導舒張功能（flow-mediated dilation，FMD）明顯上升，尿8-羥脫氧鳥苷（8-OHdG）/肌酐水平明顯下降。FMD是早期內皮功能障礙的標記物，有研究報道，FMD升高1%可以降低12%的心血管事件風險[33]，8-OHdG是一種氧化應激標記物，與糖尿病性血管炎的進程相關[34]，其降低提示血管內皮功能的改善[35]。有研究認為SGLT2抑製劑可以增加心肌信號轉導及轉錄活化因子3（signal transducers trallscription 3）活性，白細胞介素-10水平及M2巨嗜細胞的比例，減輕心肌的氧化應激[36]。同時，氧化應激的改善可以穩定心肌線粒體膜蛋白，可能存在潛在的抗心律失常作用[37]。SGLT2抑製劑可能通過以上途徑，對T2DM心血管產生保護作用。

三、總結

新型降糖藥物SGLT2抑製劑除降糖作用外，已表現出良好的心血管保護作用，這可能並不僅僅由某一種機制引起，而是多種作用相互影響的結果，其中還存在許多我們尚未發現的機制，需要更進一步的探索。同時，有很多大型的旨在驗證SGLT2抑製劑心血管安全性的臨床試驗正在進行中，如卡格列凈對糖尿病神經病變患者的腎臟和心血管作用評估（Evaluation of the Effects of Canagliflozin on Renal and Cardiovascular Outcomes in Participants with Diabetic Nephropathy，CREDENCE)、達格利凈對心血管事件的影響評估多中心試驗（Multicenter Trial to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Cardiovascular Events，DECLARE-TIMI 58）等，我們期待這些臨床試驗結果的公布，為其科學的應用提供更多的循證醫學證據。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！