肝硬化的中西醫結合診治進展
肝硬化
是由不同病因導致肝臟壞死性炎症、纖維化進展的結果，嚴重危害人類健康，及時、準確的診斷及有效治療可阻止或延緩疾病進展，改善預後。目前肝硬化的西醫及中醫診斷均建立了不同的系列方案，其治療策略為在病因治療基礎上的抗肝纖維化及對症支持治療，對於肝硬化胃食管靜脈曲張出血、腹水、肝性腦病，中西醫結合治療亦具有一定的優勢。
肝硬化的中西醫結合診斷
肝硬化診斷的主要目標為明確病因、評估肝臟炎症及肝纖維化活動程度、門靜脈高壓嚴重程度、相關併發症發生及其進展風險和肝臟儲備功能。世界衛生組織（WHO）及全球各地區肝病研究協會均提出了肝纖維化無創診斷及肝穿刺活組織學檢查的推薦意見。無創性診斷技術包括瞬時彈性成像（Fibroscan/Fibrotouch）、無創診斷計算模型（APRI、FIB-4、FibroTest模型、Forns模型等）及實時剪切波彈性成像、聲輻射力脈衝成像、磁共振彈性成像等，可聯合常規超聲、CT、磁共振成像及內鏡、肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）檢查，評估肝硬化的程度及臨床分期、判斷治療效果及預後。
儘管無創診斷技術在臨床廣泛應用，肝活組織病理學檢查仍為明確肝硬化存在與否、致病因素及嚴重程度的可靠方法，評分標準包括Knodell、Ishak、Metavir、Laennec、Scheuer等。2017年尤紅教授等提出了P-I-R新型肝纖維化分類法，分為進展為主型、逆轉為主型和不確定型，可動態評估肝纖維化的變化及預後。二次諧波和雙光子顯微鏡技術肝纖維化量化評估系統（qFibrosis）目前主要應用於臨床研究。肝臟形態學改變及門靜脈高壓所致脾功能亢進、腹水及肝細胞癌的診斷主要依據影像學、外周血常規、肝臟生物化學及腫瘤標誌物等檢測，食管胃靜脈曲張程度及出血風險的判斷主要依據內鏡檢查及HVPG的檢測，肝性腦病診斷及分期依據臨床表現及血氨的檢測。
目前，臨床多採用肝硬化五期分類法：
1期，無食管胃靜脈曲張；
2期，出現食管胃靜脈曲張；
3期，出現腹水，或伴發食管胃靜脈曲張；
4期，食管胃曲張靜脈破裂出血，可伴發腹水或肝性腦病；
5期，並發嚴重感染。
1、2期為代償期，3～5期為失代償期。中國中西醫結合學會消化系統疾病專業委員會制定《肝硬化中西醫結合診療共識》將肝硬化分為6個證型：肝氣鬱結證、水濕內阻證、濕熱蘊結證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證及瘀血阻絡證。
肝硬化的中西醫結合治療
（一）病因治療
病因治療為減緩肝硬化進展基本策略。國內外臨床實踐指南均明確推薦恩替卡韋、替諾福韋酯為乙型肝炎肝硬化一線抗病毒藥物，2017年歐洲肝病研究學會（EASL）推薦磷丙替諾福韋作為優選藥物之一。隨著直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents，DAAs）的快速研發與應用，丙型肝炎肝硬化藥物治療安全性顯著改善，2018年EASL更新的丙型肝炎臨床實踐指南推薦下列DAAs方案用於代償期肝硬化：格卡瑞韋/哌侖他韋用於1～6型HCV感染，索磷布韋/維帕他韋用於非3型HCV感染，索磷布韋/雷迪帕韋、格拉瑞韋/艾爾巴韋、奧比帕利/達塞布韋均推薦用於HCV 1b感染肝硬化。停用可疑損肝害藥物、戒酒及營養支持是減緩藥物性、酒精性肝硬化進展的必要措施。非酒精性脂肪性肝病應減輕體質量、改善脂質代謝。自身免疫性肝炎應用糖皮質激素，原發性膽汁性膽管炎以熊去氧膽酸為首選，治療應答不佳或鹼性磷酸酶超過1.67×正常值上限（ULN）、膽紅素
（二）抗纖維化治療
抗肝纖維化西醫治療藥物選擇基於治療靶點，目前尚缺乏特效藥物，研究報道己酮可可鹼、吡格列酮等可減輕脂肪性肝纖維化，但臨床未廣泛應用。中醫學強調整體論，天人合一，辨證施治。肝纖維化病機為正氣虧虛、濕熱內蘊、肝鬱脾虛、瘀血阻絡，病理因素主要為血瘀兼濕熱、氣滯，主要治法包括活血化瘀法、扶正補虛法及清熱利濕法。我們經臨床及實驗研究證實，益氣活血方可通過抑制肝臟細胞自噬、抑制肝星狀細胞活化及促進其凋亡，減少細胞外基質形成及促進膠原降解等，發揮抗肝纖維化作用。目前臨床常用中成藥包括扶正化瘀膠囊、復方鱉甲軟肝片、安絡化纖丸、強肝膠囊、大黃蟄蟲丸等，以及經驗方復方861合劑、益肝沖劑等，結合患者病情及組方特點辨證論治。
（三）肝硬化併發症的治療
代償期肝硬化應積極採取病因治療和抗肝纖維化措施，防止疾病進展。肝硬化失代償期除上述治療外，應針對不同病期採取有效的對症支持治療。
1．食管胃底靜脈曲張出血：
是肝硬化最常見的併發症。出血風險較大的中、重度靜脈曲張者，非選擇性β-受體阻滯劑為一級預防藥物，首選普萘洛爾，亦可選用卡維地洛及納多洛爾。益生菌及抗生素可提高普萘洛爾療效。存在非選擇性β-受體阻滯劑禁忌證、不耐受、依從性差或藥物療效不佳者，可選擇內鏡下治療。中醫學認為肝硬化患者因瘀血阻絡致食管胃靜脈曲張，應活血化瘀、疏經通絡。扶正化瘀膠囊單葯或聯合普萘洛爾，可改善肝臟微循環，降低食管靜脈曲張出血率。
食管胃靜脈曲張破裂出血為可能危及生命的急症，應積極止血、恢復血容量、降低門靜脈壓力，防治肝性腦病。合理應用血管活性藥物（血管加壓素及其類似物特利加壓素、生長抑素及其類似物奧曲肽），短期應用三代頭孢菌素等抗生素預防感染、降低再出血率及出血相關病死率。內鏡下治療可作為藥物治療失敗的急症措施，亦可作為出血穩定後的二級預防措施。藥物、內鏡治療無效或不能實施上述措施者，及時使用三腔二囊管壓迫止血，血流動力學穩定後考慮再次內鏡下治療或行經頸靜脈肝內門腔靜脈內支架分流術（transjugular intrahepatic portosystem stent-shunt，TIPS）分流。韓國宏等在2018EASL年會報道，肝硬化急性靜脈曲張破裂出血患者早期TIPS治療可顯著降低6周和1年病死率。藥物或內鏡治療失敗的Child-Pugh A/B級患者可考慮急診門體分、斷流手術，Child-Pugh C級患者應考慮肝移植。中醫予化瘀止血、益氣固脫、養陰生津等治療。三七具有止血、散瘀、消腫、定痛等多種功效，活動性出血期，予以三七為主的中藥，如雲南白藥、止血散等口服或胃管內注入，可縮短出血時間、降低再出血率。
2．肝硬化腹水：
中醫命名為"鼓脹"，基本病理因素為氣滯、血瘀、水停，治則當衡虛實，扶正或與瀉實並用。我國《肝硬化腹水及相關併發症的診療指南》及《肝硬化腹水中醫診療專家共識意見》，提示輕、中度腹水，予以限鈉（≤ 4～6 g/d）、利尿治療。常規利尿藥物效果不佳可考慮托伐普坦。運用中醫藥疏肝理氣、活血化瘀、溫中健脾、降濁利水，可有效消除腹水。中度腹水可健脾利濕或宣肺利水。重度腹水在放腹水、補充白蛋白、利尿治療基礎上，根據邪正虛實予以補氣利水、溫陽利水或滋陰利水，可選用四君子湯合實脾飲、附子理中丸合五苓散、一貫煎合豬苓湯等。中成藥可選用臌症丸。
頑固型腹水的西醫治療為多次大量放腹水、血管活性藥物聯合白蛋白治療及合理使用利尿劑。國內外指南推薦血管活性藥物特利加壓素，其他包括α-腎上腺素受體激動劑（米多君和去甲腎上腺素）和生長抑素類似物（奧曲肽）等。調節腸道微生態、減少腸源性內毒素可提高療效，如利福昔明550 mg，2次/d。中醫病機複雜，可兼水瘀互結、陰虛內熱或脾腎陽虛，治療以扶正祛邪、化瘀利水為重。理氣利水中藥敷臍、灌腸等方法可促進腹水消退。肝功能Child-Pugh A級頑固性腹水患者考慮TIPS，Child-Pugh C級患者應考慮肝移植。
3．肝性腦病：
肝性腦病患者需減少體內氨等有害物質吸收，可應用L-鳥氨酸-L-天門冬氨酸及支鏈氨基酸，口服乳果糖、拉克替醇及利福昔明；保障每日排便2～3次；可長期應用益生菌。中醫為清熱解毒、化濕除濁、滌痰開竅、回陽固脫及滋補肝腎，可予解毒化瘀II方合安宮牛黃丸、菖蒲鬱金湯加減合蘇合香丸、參附湯合生脈散等方葯。
4．膿毒血症：
膿毒血症是失代償期肝硬化常見的嚴重併發症，一旦診斷應及早開始經驗性治療，預防膿毒性休克與多器官功能衰竭的發生。治療方案應考慮感染源、感染部位、類型及嚴重程度，並結合抗菌藥物耐葯的流行病學資料。社區獲得性感染，首選三代頭孢菌素，醫院和衛生保健院感染需根據多重耐葯菌的流行病學特徵調整用藥，多選擇β內醯胺酶抑製劑的復方製劑（如哌拉西林/他唑巴坦）或碳青黴烯類（如亞胺培南）。經驗性治療48～72 h評估療效，有效者繼續原方案治療，無效者應分析原因，結合細菌培養及藥物敏感試驗結果調整治療方案。甲氧西林耐葯金黃色葡萄球菌感染需聯用糖肽類抗生素萬古黴素、替考拉寧，耐萬古黴素腸球菌應用利奈唑胺或達托黴素。中醫分四證四法辨證施治：毒熱證，宜清熱解毒；腑氣不通證，宜通里攻下；血瘀證，予活血化瘀；急性虛證，予扶正固本。此外，電針灸足三里穴可抗炎並減輕臟器損傷。
綜上所述，肝硬化及相關併發症是臨床治療的難點，充分發揮中西醫結合優勢，標本兼治，可取得較好療效，提高生存率，改善患者生活質量。肝硬化中西醫結合診療規範的制定與更新，將有助於指導肝硬化的臨床診治。推薦診治流程如圖1。
註：TIPS：經頸靜脈肝內門腔靜脈內支架分流術
圖1 肝硬化中西醫結合診治流程
作者：南月敏 孔令波 來源：中華醫學網
本文來源：中華肝臟病雜誌, 2018,26(5) : 328-331.
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