新發現！大腦細胞的pH失衡可能導致阿爾茨海默症

到目前為止，阿爾茨海默症沒有治癒的方法，也沒有預防或逆轉其癥狀的藥物。約翰霍普金斯大學的醫學科學家在實驗室培育的小鼠腦細胞中發現了新的證據，在星形膠質細胞核內體的pH失衡可能是阿爾茨海默症的根源。他們使用組蛋白脫乙醯酶（HDAC）抑製劑的藥物治療阿爾茨海默症基因變體的pH-失衡小鼠細胞，成功地逆轉了pH值問題，提高了清除澱粉樣蛋白的能力。

Illustration of how pH imbalance inside endosomes may contribute to Alzheimer"s disease.Credit: Hari Prasad

這項新研究發表在6月26日的《PNAS》上，題目為「Amyloid clearance defect in ApoE4 astrocytes is reversed by epigenetic correction of endosomal pH」。

星形膠質細胞在神經元之間清除澱粉樣β蛋白，但如果清除過程出錯，澱粉樣蛋白堆積在神經元周圍，導致形成典型的澱粉樣蛋白斑塊和神經細胞退化，這是阿爾茨海默症記憶破壞的標誌。

HDAC抑製劑是美國FDA批准用於治療血癌的藥物，但並不用於阿爾茨海默症。大多數HDAC抑製劑不能跨越血腦屏障，這是對直接使用藥物治療大腦疾病的重大挑戰。科學家們說，他們正在計划進行更多的實驗，以確定HDAC抑製劑是否對阿爾茨海默症患者的星形膠質細胞有類似的效果，並且設計出能夠跨越障礙的HDAC抑製劑。

「當阿爾茨海默症被診斷出來時，大部分的神經已經損傷，想逆轉該病的進展已經太遲了。」通訊作者、約翰霍普金斯大學醫學院的生理學教授Rajini Rao博士說，「這就是為什麼我們需要關注最早的病理癥狀或阿爾茨海默症的標誌，早在認知能力下降前，核內體的生物學和化學變化是一個重要的因素。」

約20年前，約翰霍普金斯大學和紐約大學的科學家們發現，細胞內具有運載功能的核內體，在阿爾茨海默症患者的腦細胞中，體積更大，也更豐富。Rao說，這暗示了核內體的潛在問題，它可能導致澱粉樣蛋白在神經元周圍積聚。

為了完成運載功能，核內體利用伴生蛋白質與特定的物質結合，將它們從細胞的表面帶回來。這種結合是否發生以及如何發生，取決於核內體內適當的pH值，即酸度和鹼度的微妙平衡，使核內體漂浮在表面並滑回細胞內。

嵌入在核內體膜的蛋白質被稱為質子，在核內體中進進出出。核內體內部的質子數決定了它的ph值。當核內體偏酸時，物質就被困在細胞內。當核內體偏鹼性時，物質停留在細胞表面。

為了確定pH值失衡是否發生在阿爾茨海默症中，第一作者、約翰霍普金斯大學的研究生Hari Prasad通過比較15個阿爾茨海默症患者和12個正常人的大腦數據，發現10個最常被下調的基因與細胞中的質子流有關。在另一組大腦組織樣本中，96人患有阿爾茨海默症，82人無病，在核內體中質子梭的基因（被稱為NHE6）表達，與正常大腦相比，在阿爾茨海默症患者中大約低了50%。

為了在不破壞星形膠質細胞的情況下測量內體的pH值平衡，Prasad和Rao使用了pH值敏感的探針，這些探針被核內體吸收，並根據pH值發出光。他們發現，含有阿爾茨海默症基因變異的小鼠細胞比沒有基因變異的細胞具有更多的酸性核內體。

Rao說：「如果沒有正常運作的NHE6，核內體就會變得太酸，在星形膠質細胞內停留，無法清除澱粉樣蛋白。」

雖然NHE6的變化很可能會隨著時間的推移發生在那些患有散發性阿爾茨海默症的人身上，但NHE6突變的人在嬰兒時期就會出現Christianson綜合征，並且出現大腦快速退化。

Prasad和Rao還發現一種叫做LRP1的蛋白質，它在星形膠質細胞外提取澱粉樣蛋白，並將其輸送到核內體，在實驗室培養的小鼠星形膠質細胞中，有一半是由一種叫做APOE4的人類基因變異而成的，通常與阿爾茨海默症有關。

為了尋找恢復NHE6功能的方法，Prasad檢索了酵母研究的資料庫，發現HDAC抑製劑能增加酵母中NHE6基因的表達。這種基因在不同物種中非常相似，包括蒼蠅、老鼠和人類。

Prasad和Rao在用APOE4基因變異的小鼠星形膠質細胞培養液中測試了九種HDAC抑製劑。廣譜HDAC抑製劑將NHE6表達增加到與沒有阿爾茨海默症基因變異小鼠的星形膠質細胞相關的水平。他們還發現，HDAC抑製劑糾正了內體中的pH值失衡，並將LRP1恢復到星形膠質細胞表面，從而有效地清除了澱粉樣蛋白。

責編：風鈴

End

參考資料：1）pH imbalance in brain cells may contribute to Alzheimer"s disease

本文系生物探索原創，歡迎個人轉發分享。其他任何媒體、網站如需轉載，須在正文前註明來源生物探索。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！