抗癌治療後，自身免疫性疾病「浮出水面」

在應用新型抗癌藥——檢查點抑製劑後，免疫系統很快開始攻擊胰島細胞，糖尿病就出現了。圖中紅色的為儲存胰島素的顆粒。| 圖片來源：Science

醫生和腫瘤學家們日益認識到一個問題：在癌症患者應用一類新型抗癌藥（檢查點抑製劑）後，一部分患者會發生1型糖尿病或者其他自身免疫性疾病，如甲狀腺疾病和結腸炎。

美國耶魯大學的免疫學家Kevan Herold第一次見到這種病例是在2016年。患者55歲，突發1型糖尿病。該患者罹患黑色素瘤，已經用檢查點抑製劑nivolumab（納武單抗）治療了數周，nivolumab是一種抗體，作用是阻斷T細胞上的受體——PD-1的活性。

Nivolumab(Opdivo)

PD-1的配體是PD-L1，當兩者結合後，就像給T細胞這個高效運轉的「免疫機器」踩下了「剎車」，在正常情況下，這是機體維持免疫耐受的一種手段。而癌細胞很狡猾，它們利用這一點，往往會表達PD-L1，抑制免疫細胞的攻擊。從2014年開始，陸續有5種檢查點抑製劑獲批上市，它們或阻斷PD-L1，或阻斷PD-1，「解放」T細胞，讓其發揮抗癌作用。

回過頭來看，免疫攻擊會延伸到正常組織其實並不奇怪。早在2003年，波士頓的一個研究團隊就報道稱：缺乏PD-1或者PD-L1的基因工程小鼠發生了糖尿病，從那時起，研究人員就開始懷疑PD-1/PD-L1可能與糖尿病有關係。

糖尿病的發生幾乎只與PD-1/PD-L1拮抗劑相伴，而其他自身免疫性疾病的發生則與另一種檢查點抑製劑有關，這就是ipilimumab（易普利姆瑪），它阻斷T細胞上的另一種受體——CTLA-4。

Ipilimumab(Yervoy)

近期，發表在《科學·轉化醫學》上的一項研究，凸顯了PD-1與自身免疫性疾病的關係。由波士頓兒童醫院免疫學家Paolo Fiorina領導的這項研究發現：給1型糖尿病小鼠輸注一種造血幹細胞（這種幹細胞通過基因工程改造或藥物調整能夠過表達PD-L1），能夠逆轉小鼠的糖尿病。進一步的研究發現，這些糖尿病動物，其控制PD-L1表達的RNA分子有缺陷，而人類的1型糖尿病患者同樣有此缺陷。該研究為1型糖尿病提供了新的治療方向——用藥物糾正造血幹細胞中的免疫檢查點缺陷。

在腫瘤學家們為檢查點抑製劑令人驚嘆的療效興奮時，更關鍵的是在抗癌治療與誘發自身免疫性疾病間找到最佳平衡點。

參考文獻：Science 2017;358:852

Science Translational Medicine 2017. doi: 10.1126/scitranslmed.aam7543

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