ICU中的譫妄和氟哌啶醇：以手指月

ICU中的譫妄和氟哌啶醇：以手指月

何國鑫 丁張納

重症行者翻譯組

氟哌啶醇，合成於60年前的1958年2月，是一種卓越的神經安定劑。誕生以來用於數十萬計精神分裂症及其他精神病患者，尤其用於治療精神病引起的躁動，並被納入世界衛生組織的基本藥物清單。

1974-1975年，Seeman通過製備鼠腦紋狀體發現，氟哌啶醇可以選擇性阻斷D2多巴胺受體。中腦皮質邊緣多巴胺通路過度活化在該類疾病的發生起重要作用，這為精神分裂症多巴胺假說奠定了基礎。這一假說同時提供了生物學基礎，以解釋我們觀察到的氟哌啶醇效果不僅體現在精神分裂症，也可用於譫妄。多巴胺過量可能引起患者產生活動過多型或者混合型譫妄的一些神經行為改變，如激動、煩躁不安、精神運動活躍、注意力分散、警覺易激惹和令人痛苦的精神癥狀。這解釋了為什麼多巴胺能藥物如左旋多巴，可以激發引起譫妄，而多巴胺拮抗劑如氟哌啶醇和其他抗精神病葯可以有效控制譫妄。多巴胺D2拮抗劑可以增強乙醯膽鹼的釋放，這可能是這些藥物緩解譫妄癥狀的另一種機制。基於這種多重效果，一些專家認為氟哌啶醇和其他抗精神藥物不僅可以有效治療譫妄的行為（躁動），同時他們可能對譫妄的精神癥狀也有效，可以控制令人痛苦的精神癥狀如幻覺和妄想。

在動物實驗中，多巴胺受體激動劑會導致過度活躍的腦電活動減速，這與躁動型譫妄的特徵相匹配。一些最近的研究表明，皮質中的多巴胺D2受體是典型（氟哌啶醇）和非典型抗精神藥物的常見靶點，但是後者在基底神經節中與D2受體的結合顯著低於氟哌啶醇，尤其是在紋狀體中（Fig.1a）。這正好解釋了抗精神病藥效的機制（歸因於中腦皮質邊緣多巴胺通路的抗多巴胺能作用），同時表明了非典型抗精神病藥物相較氟哌啶醇有更少的錐體外系副反應（歸因於紋狀體中抗多巴胺能作用）。人體志願者研究表明，氟哌啶醇的急性給葯會引起一種能夠迅速逆轉的運動能力損傷，這與大腦中介導運動的紋狀體的灰質體積減少以及連接減少相關。

目前譫妄的病理生理學尚未完全闡明，仍有多種重疊和相互作用的機制。神經炎症假說提示全身炎症反應導致促炎細胞因子和炎症介質的數量增加，滲透進入大腦或直接刺激小膠質細胞產生炎症介質引起神經元功能障礙以及隨後的譫妄相關的神經行為及認知障礙。如果小膠質細胞已經被先前的事件或者並發的神經退行性改變激發，其過度活化會導致血腦屏障的破壞，促炎因子進一步導致腦內滲透和液體轉移相關的腦水腫，從而改變突觸傳遞和神經興奮性，損傷微循環，促進氧化磷酸化的去偶聯而致神經元能量產生減少，以及腦缺血發生。這項假說得到的最新的支持，一項根據ICU患者的研究表明S100B（BBB和/或星形膠質細胞損傷的標誌物）和E選擇素（內皮損傷的黏附分子和標記物）與危重疾病患者後的長期認知功能有關。膽鹼能活性降低（因此減少了對小膠質細胞活性的抑制），去甲腎上腺素、谷氨酸和多巴胺的釋放增加，以及其他神經遞質的失衡，加劇神經炎症、神經遞質失衡和缺血損傷等惡性循環，最終導致神經元死亡，嚴重的持續性譫妄以及長期的認知功能損傷（Fig.1b）。

最早應用靜脈注射氟哌啶醇治療ICU中的譫妄可以追溯到1980年，即DSM-III定義譫妄後不久。從那以後，氟哌啶醇一直是用於控制ICU患者譫妄癥狀的常用藥物。最近發表於Intensive Care Medicine的最大的前瞻性跨國隊列研究的AID-ICU已證明了這一點。該研究涵蓋13個國家的99個ICU，納入了1260個患者，其中314個患者（25%）在進入ICU後平均3天發生了譫妄，其中有6.1%的活動增多型，5.7%活動減少型，以及13.1%的混合型。這些患者中145個（46.2%）接受了氟哌啶醇治療。值得注意的是，苯二氮卓類藥物在治療譫妄的其他藥物中為最常見（36%）。但苯二氮卓類藥物，尤其是連續輸注時，可能會增加譫妄發生風險，雖然鎮靜深度和使用的藥物量可能比使用的鎮靜劑類型更具風險。綜觀整個人群，接受氟哌啶醇治療的患者為166名（13.2%），他們中更多的是男性，年紀稍大，病情較重，在入院時常有轉移性癌症和敗血症，並在ICU入院前常已經接受氟哌啶醇和苯二氮卓類藥物治療。

有趣的是，氟哌啶醇被使用於譫妄的時候不論其亞型如何，並且在相當大比例的患者中，以固定的劑量給葯。這表明日常實踐與推薦意見存在脫節。氟哌啶醇適用於過度活躍（躁動）譫妄，而非活動減少型譫妄。即便在活動減少型譫妄表現出來的幻覺和妄想仍可以列為使用適應症，但是在ICU患者中其評估非常困難。此外，氟哌啶醇應該被使用直到躁動被控制，且不再繼續發生。在固定劑量下，氟哌啶醇（和任何其他抗神經病藥物）用於預防目前尚無推薦。固定劑量的方案可能會增加氟哌啶醇的總劑量和副作用，比如錐體外系反應及心臟效應。以上氟哌啶醇的應用有待未來的隨機對照臨床實驗中進一步闡明。

氟哌啶醇的使用與死亡率增加無關，但該研究未比較90天死亡率的差異。此外，研究譫妄和死亡率之間的關聯可能具有更大的臨床意義，尤其是考慮到譫妄的持續時間和嚴重程度，因為產生負面影響的結果主要發生於持續性譫妄。旨在評估氟哌啶醇安全性和有效性的未來研究目標應立足於治療具有長期死亡率和發病率高風險的臨床相關疾病。

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