陳耀龍：正確理解、制訂和使用臨床實踐指南

作者：陳耀龍，楊克虎

單位：蘭州大學循證醫學中心/蘭州大學基礎醫學院 甘肅省循證醫學與臨床轉化重點實驗室 WHO指南實施與知識轉化合作中心 GRADE中國中心

通信作者：楊克虎

文章來源：協和醫學雜誌,2018,9(4):367-373.

筆者按

近年來，隨著臨床實踐指南數量的不斷增長和影響力的不斷擴大，醫務人員對指南的關注度也越來越高。

國內相繼發表了很多指南方法學相關論文，主要可分為兩類：

一是應用AGREE （Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation）或AGREE Ⅱ工具評價國內外指南的質量；

二是探討指南制訂過程中存在的主要問題或面臨的挑戰。

然而，除了發現和提出問題，更重要的是分析和解決問題。因指南的制訂和實施從來都不是相互獨立的，指南制訂者面臨的誤區其實也是指南使用者在應用過程中會遇到的困惑；而指南報告規範既可協助制訂者更加全面、清晰和透明地報告指南，也有助於使用者快速理解、評價和應用指南。

筆者基於制訂不同國家、不同學科和領域指南的經驗，結合我國臨床指南的實際情況，首次既從指南制訂者的角度，就指南制訂過程中存在的3大普遍誤區進行深入探討；亦從指南使用者的角度，就如何利用指南報告規範指導現有指南的實施進行分析，旨在為指南制訂者和使用者互通架起一座橋樑。

正確理解、制訂和使用臨床實踐指南

指南是如何定義的？

1990年，美國醫學科學院（IOM）首次將臨床實踐指南（CPGs，以下簡稱指南）定義為「針對特定的臨床情況，系統制訂的幫助醫務人員和患者作出恰當處理決定的指導建議（推薦意見）」，該定義很快被全球廣泛認可和接受。

指南是如何發展的？

1993年「實踐指南（Practice Guidelines）」被MEDLINE資料庫收錄為主題詞，並於2008年更新。

2011年，隨著循證醫學的發展及其對指南的影響，IOM對指南定義進行了更新：「指南是基於系統評價的證據和平衡了不同干預措施的利弊，在此基礎上形成的能為患者提供最佳保健服務的推薦意見」。

制訂指南應遵循幾大原則？

IOM發布了制訂指南應遵循的6大原則：

（1）指南應基於當前可得證據的系統評價；

（2）指南制訂小組應由多學科專家組成，小組成員應納入與指南有關的團體或機構代表；

（3）指南應恰當考慮不同的亞組患者，以及患者的意願和價值觀；

（4）指南制訂過程應清晰透明，最大程度減少偏倚與利益衝突；

（5）指南應詳述干預措施和健康結局之間的關係，以及對證據質量和推薦強度進行分級；

（6）當有新的研究證據出現時，應及時對指南進行更新。

當前指南存在哪些問題？

當前我國中文期刊發表的指南數量增長迅速，其範圍不僅僅局限於臨床醫學，已擴展到包括護理、藥學、中醫等整個衛生系統，以及其他非醫學領域。（圖1）在同一領域，不同國家和組織制訂了大量相似或相關的指南，但這些指南的質量往往參差不齊，部分推薦意見也大相徑庭。

例1.2017年美國心臟協會（AHA）發表了新版指南，高血壓被重新定義為130/80 mm Hg（1mm Hg=0.133KPa）。國內外對此新定義存在爭議，已經定稿的《中國高血壓防治指南（2017年修訂版）》，將高血壓仍然定義為140/90 mm Hg。

例2.2018年美國醫師協會（ACP）發布的指南推薦，對於絕大多數2型糖尿病患者而言，糖化血紅蛋白應控制在7%～8%之間，不同於美國糖尿病學會（ADA）、美國臨床內分泌醫師協會（AACE）指南推薦的≤6.5%，以及中國推薦的＜7%，由此引起了學術界和臨床關於血糖值的爭議與辯論。

如何循證地制訂指南，以及合理解讀和應用指南，是醫務人員亟須解決的重要問題。

制訂指南有哪些常見誤區？

誤區一：一部指南的內容

應儘可能系統、全面

對於大部分指南制訂者而言，希望指南能夠涵蓋儘可能廣泛的主題和內容。

從結構上，要先寫明疾病的定義、發病機制、病理生理、診斷、鑒別診斷、基礎治療、藥物治療、非藥物治療、預後、康復等各個方面，類似大綜述或教科書。僅在藥物治療方面，也希望儘可能涵蓋當前所有相關的藥物，類似濃縮版的藥典。

該類指南由於過度追求大而全，一方面受限於人力、經費和時間，無法把每一部分真正寫細寫好；另一方面，對於指南的使用者而言，由於此類指南無法解決其具體臨床問題，故實用性往往有限。

高質量的指南，首先要做的是對臨床一線醫師進行深入調研，收集其普遍關心和關注的臨床問題，在此基礎上優選出最重要的一部分問題進行回答。

一部指南的好壞，與其篇幅大小無直接關係，而是與其能否針對性回答臨床醫生的問題有關。

例3.《2016中國痛風診療指南》，該指南制訂小組調查了全國101家醫院的285名風濕免疫科醫師，收集到125個臨床問題，最終回答了12個最重要的臨床問題，並形成12條推薦意見。該版指南中未涵蓋的臨床問題，會在後期更新時再納入；2018年ACP發布的痛風指南，僅包含了4條推薦意見。

誤區二：只有高質量證據

才能制訂出高質量指南

國內指南制訂領域普遍存在的一個誤區，即只有高質量證據，特別是有大量隨機對照試驗證據存在的情況下，才能夠制訂出高質量的指南，否則只能制訂專家共識甚或連共識都無法制訂。

事實上，指南質量的高低與其納入證據質量的高低並無直接關係，而是與其制訂過程的透明性和規範性，以及推薦意見的獨立性和清晰性有關。

國際上公認的評價指南制訂質量的AGREE Ⅱ標準里，尚無一條關於「因納入低質量的證據而影響了指南質量」的判斷。多學科制訂小組（特別是有循證醫學方法學家參與）、明確的證據搜集和評價過程以及恰當的利益衝突管理才是決定指南質量高低的決定性因素。然而，這幾點往往被國內指南制訂者所忽略。

目前國內大量出現的專家共識，被視為級別次於臨床實踐指南的一種行業規範，但專家共識這一術語本質上代表了一種為了達成指南中的推薦意見而採納的方法或途徑。

任何指南均需要參與專家「集體共識」的過程，因為研究證據不可能自動轉化為推薦意見，必須基於專家對證據以及影響推薦意見的其他因素的綜合評估和判斷，才能產生推薦的內容。

相對的，任何專家共識，也均需要當前可得證據的支撐，無論其質量高低。大部分情況下，指南制訂者們所謂的缺乏證據，主要指缺乏高質量的直接證據，但大量觀察性研究或間接證據，也可為指南提供重要的信息。故從此角度而言，凡可制訂專家共識的組織，均可制訂臨床指南。

事實上，高質量證據在國內外所佔的比例均較少。歐美大部分循證指南，如仔細分析，很多推薦意見所基於的證據質量，僅居於中低，甚至極低水平。

例4.2016年發表的「New WHO Recommendations on Preoperative Measures for Surgi-cal Site Infection Prevention: an Evidence-Based Global Perspective」，共13條推薦意見，其中8條基於中等質量的證據，2條基於低質量證據，3條基於極低質量證據，無1條基於高質量證據；

例5.2017年由循證醫學創始人、GRADE工作組主席Gordon Guyatt教授等專家制訂的「Guideline for Opioid Therapy and Chronic Noncancer Pain」，共10條推薦意見，其中6條基於低質量證據，4條基於中等質量證據，無1條基於高質量證據；

例6.2018年發表的「Evidence-based Guidelines for Supportive Care of Patients with Ebola Virus Disease」，共8條推薦意見，其中3條基於低質量證據，4條基於中等質量證據，僅1條基於高質量證據。

誤區三：系統評價和Meta分析

對指南的意義不大

國內醫學界對系統評價和Meta分析存在不同程度的誤解。部分觀點認為其僅僅是快速發表論文的一種取巧途徑。不可否認，近年來出現了大量低質量系統評價和Meta分析，但同樣出現了大量低質量的觀察性研究甚至隨機對照試驗。有調查顯示中國隨機對照試驗9成不合格。誤用和濫用研究方法與研究方法本身有錯誤不能混為一談。

系統評價和Meta分析本身是一種非常重要的研究方法。

一方面，在開展新的原始研究之前，理論上必須先作針對該問題的系統評價，以避免研究的重複和浪費。

另一方面，IOM對指南新的定義和要求明確指出，指南的推薦意見必須基於對當前研究證據的系統評價。即系統評價是制訂指南的基石。國內部分指南制訂者引用文獻時，在同時有系統評價和隨機對照試驗的情況下，優先選擇隨機對照試驗，理由是系統評價屬於「回顧性研究」，論證強度不及前瞻性隨機對照試驗。但這恰恰是對系統評價的誤解。針對某個臨床問題，如果不進行系統評價，就無法對該問題的所有證據有全面的了解。引用某個或某幾個雜誌發表的陽性隨機對照試驗，有可能會漏掉其他雜誌發表的陰性結果，當把這些證據重新納入分析的時候，其結果可能與此前對該問題的認識有很大差異。

例7.2017年在JAMA發表的一項系統評價發現，無論是補充鈣劑、維生素D還是鈣劑/維生素D聯合補充均不能降低50歲以上社區中老年人骨折的發生率，甚至大劑量補充維生素D還增加了骨折發生的風險。這一結果很可能會改變國內外相關指南的推薦意見，而僅靠單個隨機對照試驗很難得出類似確切的結論。

此外，累積Meta分析在指南制訂中發揮了更加重要的作用。

例8.1992年JAMA發表的一項累積Meta分析顯示，早在1978年，即有累積證據顯示心肌梗死後使用利多卡因會增加死亡風險，但此後20年間，臨床仍然在繼續推薦使用利多卡因。

例9.2018年Lancet發表的另一項對比腰椎穿刺微創針（atraumatic needle）和傳統腰椎穿刺針（conventional needle）的研究，通過累積Meta分析發現，從1991年起腰椎穿刺微創針相對於傳統腰椎穿刺針發生腰椎穿刺後頭痛結局風險低（RR=0.39，95%CI：0.19～0.82），且此後該結果一直顯示有效，僅可信區間範圍變窄而已。但從1992至2017年間，全球先後有88個隨機對照試驗共11 774人被隨機分配至傳統腰椎穿刺針組進行試驗。目前推薦腰椎穿刺微創針作為診斷性腰椎穿刺首選的僅有2017年發布的比利時指南。中國的《腰椎穿刺針(YY/T 1148-2009)》行業標準中推薦的仍是傳統腰椎穿刺針。此外，2016年的一項回顧性研究顯示，僅8.0%的醫生在臨床上使用腰椎穿刺微創針。

網狀Meta分析也可為指南制訂者提供間接比較的證據，在同類干預措施中優選出最佳治療方式。

例10.在抗高血壓藥物降低心血管疾病發病率和病死率方面，一線藥物有α-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑製劑、β-受體阻滯劑、血管緊張素受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑和低劑量利尿劑。網狀Meta分析結果顯示，低劑量利尿劑是預防所有不良心血管結局（冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、充血性心力衰竭、卒中、心血管疾病事件和心血管疾病死亡）最有效的藥物，為臨床實踐指南的制訂提供了重要證據支撐。

近年來，網狀Meta分析已在包括英國國家衛生與臨床優化研究所（NICE）在內的機構制訂指南過程中發揮了越來越重要的作用。

如何基於RIGHT標準快速評估及應用指南?

國內外任何行業或機構發布的指南，醫務人員均應採用批判的態度和科學的方法對其進行解讀，並選擇性應用。並非所有歐美指南均優於我國發布的指南，亦非所有指南均優於專家共識。甚至一部指南或專家共識中，並非所有的推薦意見均基於當前可得的最佳證據，適用於實際的臨床情境。除目前國際上用於評價指南方法學質量的常見工具AGREE Ⅱ之外，本文推薦另外一種能夠幫助讀者快速理解和應用指南的工具——RIGHT標準。

作為全新研發的國際實踐指南報告規範，RIGHT旨在為系統、全面地報告指南提供結構化的清單，母文件於2017年1月在Ann Intern Med發表，同時被國外學者翻譯並發表為中文、德語和義大利語，法語、俄語、日語、韓語等其他語種的版本正在陸續翻譯中。RIGHT目前被國際知名的報告規範資料庫EQUATOR收錄，並在首頁推薦為全球最重要的15個報告規範之一。

RIGHT清單共包括22個條目，本文將其凝練為以下需重點關注的7個方面，以幫助臨床工作者通過掌握該方法來判斷和使用指南。

1 標題與制訂機構

（1）標題中是否包含指南的制訂或發布年份

一部指南的有效期約為3～5年，對於心血管或腫瘤的某些疾病，證據更新速度頻繁，指南中的部分推薦意見可能1年後即過期。讀者對於5年以上的指南，在應用時需仔細核查有無更新版本，若無，則對其中的推薦意見和證據需深入探析其有效性和對臨床的指導價值。

（2）標題中是否包含對指南分類的描述

對指南分類的描述即該指南屬於篩查、診斷、治療、管理、預防或其他的哪一類，是否包含了自己想要關注的內容。

（3）指南發布的機構

一般情況下，政府、行業學會、協會制訂的指南，相對於某些專家組或課題組，其權威性更高，影響力更大。

2 背景與環境

（1）是否闡述了指南制訂的理由

制訂此指南是因為之前指南的版本已經過期，還是本領域出現了新的技術和藥物，還是其他方面的原因。

（2）是否與同類指南作比較和分析

該指南中是否闡述了與國內外相關指南的異同，以及對現有同類指南是否做了質量評價和推薦意見的對比分析。

（3）是否闡述了指南的適用對象

指南的適用對象包括目標人群、使用者和使用環境，這些信息與自己所在醫院和患者人群的差異性有多大。

3 方法學

（1）指南是否註冊，是否有計劃書發表。

（2）指南制訂小組構成是否合理，分工是否明確，特別是有無納入指南方法學家。

（3）指南是否交代了遴選臨床問題的方法和結局指標重要性評級的方法，是通過問卷調查，還是通過文獻調研或者專家組討論確定。

4 證據

（1）指南是否基於系統評價的證據

該系統評價為指南小組重新制定的系統評價，包括委託其他機構制定、利用已有的系統評價制定或二者兼有。如果是利用已有的系統評價，其是否交代了遴選、評價或更新系統評價的方法。如果未基於系統評價，是否解釋和說明了原因。在利用其他證據支持指南的推薦意見時，是否交代了檢索、遴選和評價證據的方法。

（2）是否描述了對證據質量進行分級的方法

包括對該分級方法的出處是否進行了交代，比如是自主研發還是使用其他機構的標準。

5 推薦意見

（1）是否有推薦意見總結，該總結可列在正文之前、之中或之後，幫助讀者快速概覽所有推薦的要點。

（2）是否針對特殊人群單獨撰寫了推薦意見，比如高齡、肥胖、傳染病患者或具有肝腎等基礎疾病的患者。

（3）是否對推薦意見的強度進行分級。

（4）是否闡述了形成推薦意見的方法，比如採用了面對面專家共識，還是德爾菲法等。

（5）在形成推薦意見時，是否考慮了患者意願、價值觀、成本、公平性、可行性和可接受性等其他因素。

6 評審和質量控制

（1）指南正式發表之前，是否送審了國內外專業同行、方法學家、指南使用者或患者代表，徵求了反饋意見。

（2）是否有高一級的組織或機構，對其進行獨立評審或質量監控。

7 資助與利益衝突管理

（1）是否闡述了制訂該指南各個階段的資金來源，以及這些資金與指南的關係。

（2）是否闡述了該指南制訂小組成員在專業或學術上的利益衝突。例如某外科領域專家主導的指南，是否在指南中推薦了該專家發明或偏好的手術方式，但並未給出強有力的證據來支持。

此外，需要特別注意的是，由於期刊發表的指南篇幅有限，大量有助於判斷指南的信息可能以附件形式存在，比如指南如何納入臨床問題、證據的檢索策略與結果、指南小組專家的利益衝突聲明文件等。因此，可通過尋找和研讀附件，結合指南全文評估，以更好地掌握整部指南的精髓。

小結

雖然近年來，精準醫學、大數據研究、真實世界研究、人工智慧等對醫療行業的影響越來越大，但指南仍是當前指導臨床實踐最重要的工具，是醫務人員進行決策的準則和規範。

高質量的循證指南可對促進患者健康、提升醫療質量和節約醫療費用起到重要作用。

醫務人員一方面需對獲取的指南仔細甄別和判斷，特別是注意其內容的科學性和客觀性，以及制訂者在學術利益和商業利益方面對指南的影響；另一方面，更要積极參与到高質量指南的制訂、傳播和實施工作中去，包括開展高質量的臨床研究和系統評價研究，為指南制訂提供證據支持，對已發表的指南進行評價、解讀和反饋，並在自我醫療實踐中恰當、合理應用指南的推薦意見，以及將指南作為重要的信息來源，對患者進行健康教育。

參考文獻略

關注消化界，海量專業知識等你！

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！