藥物合成視野，如何看待「撲爾敏」價格暴漲？

馬來酸氯苯那敏，俗稱撲爾敏，是第一代抗組胺藥物，至今已有幾十年的臨床應用，適用於皮膚過敏症，蕁麻疹，濕疹，皮炎，葯疹，皮膚瘙癢症，神經性皮炎，蟲咬症，日光性皮炎，也可用於過敏性鼻炎，藥物及食物過敏。此外，在感冒藥，止咳藥，消炎藥等多個復方製劑中也會用到。

雖然撲爾敏是一種常見的藥品，國內製劑批文多達2000多件，但原料葯批文並不多，僅有國內6家和印度進口1家，而通過GMP認證，國內實際生產的企業只有兩家。

（來源：CFDA官網）

其中瀋陽新地葯業2017年年底因涉嫌違規生產，已經被收回了GMP證書，如此一來國內僅剩一家企業生產撲爾敏原料葯。

隨著國內對環保督察工作的推進，原料葯企業承擔了一定的壓力，生產成本增加,物料供應會受到不同程度的影響。國內的撲爾敏原料葯大部分來自於印度的進口，根據先前東方比特健康網報道，2018年1季度撲爾敏進口總量為225噸，均價在16美元/kg。

近日，網傳撲爾敏原料葯價格從400元/kg飆升到23300元/kg，暴漲了58倍，成為了業內熱議的話題之一。從化學結構來看，撲爾敏結構並不複雜，合成過程也相對簡單, 很難構築技術壁壘，合成路線大體總結如下：

合成路線一:

以對甲苯胺為原料, 通過重氮化反應將氨基轉化為氯原子,隨後經過氯氣在光照條件下發生鹵代反應, 再通過付克烷基化反應得到關鍵中間體(2), 該步反應的區域選擇性控制不理想,容易形成對位取代的副產物. 中間體(2)與溴代乙醛縮二乙醇反應, 得到中間體(3), 脫保護, 與DMF在甲酸作用下反應得到氯苯那敏, 最後成鹽得到目標產物。

該路線反應物料廉價易得, 不足的是工藝過程繁瑣, 由於合成中間體(2)的過程中副產物的形成, 導致後續工藝精製困難, 生產成本較高，工業化生產沒有優勢。

合成路線二：

以2-甲基吡啶為起始物料，經過苄位氯代反應，再與苯胺發生付克烷基化，隨後重氮化，得到中間體(2), 後續步驟同合成路線一。

該路線是在路線一的基礎上進行的改進，改變了中間體(2)的合成策略，控制了副產物的形成，收率有了一定的提升，整體上合成過程較繁瑣，優勢不明顯。

合成路線三：

該路線在製備中間體(2)的過程和路線二相同，主要是對後續的反應過程進行了改進，將中間體(2)與N,N-二甲胺基氯乙烷反應直接得到氯苯那敏，再成鹽得到目標產物。該路線簡化了合成步驟，成本較低，總體收率較高。

合成路線四：

以2-吡啶甲酸為起始物料，通過與氯苯的付克醯基化反應，再羰基還原為亞甲基，得到關鍵的中間體(2)，後續過程同路線三。該路線主要是改進了中間體(2)的合成策略，反應條件較為溫和，整體收率較高。

合成路線五：

以對氯苯乙腈和2-溴吡啶為起始原料，在鹼性條件下發生烷基化反應，得到中間體(4), 隨後再與N,N-二甲基氯乙烷進行烷基化對接，得到中間體(5)，然後在酸性條件下，水解脫羧得到氯苯那敏，成鹽得到目標產物。該路線物料價格較低，合成步驟較短，適合於工業化生產。

綜上所述 ，撲爾敏的合成並沒有太大的技術瓶頸，目前原料葯生產廠家少，可能原因是前期已經形成了具有規模化生產和成本競爭優勢的企業，其它小規模生產企業的成本不具備競爭力，利潤空間不大，逐漸的退出了市場。

隨著國內藥品審評審批法規的調整，特別是《關於調整原料葯、藥用輔料和藥包材審評審批事項》（2017年146號公告），原料葯施行了平台備案，與關聯的藥品製劑共同審評審批，意味著製劑企業可以選擇與平台備案的原料葯進行關聯，質量符合申報要求，就可以進行審評審批了。伴隨著這一波撲爾敏原料葯價格的調整，應該會有更多的企業參與到市場的競爭中，價格也勢必將趨於理性。

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