合成生物學（一）：「上帝視角」下21世紀最重要的生物技術平台

真正的顛覆性技術具有兩個共性：一是基於堅實的科學原理，它不是神話或幻想，而是對科學原理的創新性應用；二是跨學科、跨領域的集成創新，並非設計、材料、工藝領域的「線性創新」。——徐匡迪，中國工程院院士

曾與諾貝爾獎獲得者屠呦呦一道為世人所熟知的青蒿素，最初是從植物黃花蒿提取而來。但是植物提取存在佔用耕地、依賴環境氣候、提取過程繁瑣等問題。21世紀初，傑·基斯林將青蒿素的基因引入人造酵母——也就是說，只要給酵母喂點澱粉，再用發酵罐均勻一搖，人工改造的酵母就能像「釀酒」一樣生產出大量的青蒿素。這個意義不可小覷——解決青蒿素的生產原料問題，從某種意義上就是解決了治療瘧疾藥物的生產問題。有統計顯示，傑·基斯林的這種方法使用可控的100立方米工業發酵罐，足以替代5萬畝的傳統農業種植。

事實上，合成生物學還被寄於更高的期望。

作為21世紀生物學領域新興的一門學科，合成生物學是分子和細胞生物學、進化系統學、生物化學、信息學、數學、計算機和工程學等多學科交叉的產物。發展迄今，已在生物能源、生物材料、醫療技術以及探索生命規律等諸多領域取得了令人矚目的成就。2014年，美國國防部將其列為21世紀優先發展的六大顛覆性技術之一；英國商業創新技能部將合成生物技術列為未來的八大技術之一；我國在2014年完成的第三次技術預測中，將合成生物技術列為十大重大突破類技術之一。我國在「十三五」科技創新戰略規劃中，已將合成生物技術列為戰略性前瞻性重點發展方向。

「建物致知」的合成生物學

諾貝爾物理學獎得主理查德·菲利普·費曼曾說，「我不能創造的東西，我就不理解」。合成生物學正是可以通過構造人工生物系統來研究生命科學中的基本問題。

它有兩個用途：一是通過人造細胞工廠進行高效生產，「造來用」；二是通過人造生命了解生物基礎法則，「造來懂」。因此有學者稱這項技術為「建物致知」。

合成生物學的主要研究內容分為三個層次：一是利用現有的天然生物模塊構建新的調控網路並表現出新功能；二是採用從頭合成方法人工合成基因組DNA；三是人工創建全新的生物系統乃至生命體。

基因測序、基因合成以及基因編輯技術的加速發展為合成生物學領域的研究奠定了堅實的基礎；而計算機、大數據、先進位造及自動化等技術為合成生物學的應用插上了騰飛的翅膀。

引領「第三次生物科技革命」的合成生物學

合成生物學是生物科學理論研究的重要突破，使人類能夠以「上帝視角」去了解生物的進化歷程和結構機理。1953年DNA雙螺旋結構的發現被稱為第一次生物科技革命，它使生命科學研究進入到分子遺傳學和分子生物學時代。2003年人類基因組測序成功標誌著第二次生物科技革命的到來，我們因此能夠大規模地「讀取」遺傳信息，並引領生命科學研究進入組學和系統生物學時代。而合成生物學是在系統生物學的基礎上，結合工程學理念，採用基因合成、編輯、網路調控等新技術，來「書寫」新的生命體，或者改變已有的生命體，這將使人類對生命本質的認識獲得質的提升，從而引領了第三次生物科技革命。

另一方面，合成生物學又具有生物製造的屬性。生物製造經歷了兩次革命。第一次發生在20世紀50?60年代，通過大規模發酵，使抗生素、氨基酸、維生素等藥品、食品和營養品實現工業化生產，我們今天稱之為傳統生物技術。第二次發生在20世紀80年代，分子遺傳學的發展導致產生了基因操作技術，通過基因克隆、表達、修飾或轉移，實現了各種高附加值的生物製品生產，「一個基因，一個產業」，發展成今天的生物技術戰略性新興產業。合成生物學則是利用系統生物學知識，藉助工程科學概念，從基因組合成、基因調控網路與信號轉導路徑，到細胞的人工設計與合成，完成單基因操作難以實現的任務，將極大地提升基因生物技術的能力並拓展其應用範圍。因此有理由認為，合成生物學正在催生第三代生物技術。

或將迎來產業爆發的合成生物學

????合成生物學概念被廣泛關注，最早可追溯到2004年在麻省理工學院舉辦的「合成生物學 1.0」大會。那次會議的最大亮點在於，風險投資機構對合成生物學的進展感到非常興奮，他們看到了該領域研究對於生物學的重大意義，尤其是在生物能源方面。

在隨後的幾年內，有很多合成生物學初創公司相繼成立，融資額也相當巨大。但這並不是一個好的轉折點，甚至在某種程度上使合成生物學的發展遭遇挫折。當時合成生物學在生物能源方面的研究成果並不具有經濟效益，在規模化方面根本無法與傳統化石能源相抗衡。在隨後的五年內，這些公司相繼倒閉，那也是合成生物學商業化進程中失去的五年。

近年來，伴隨CRISPR等基因組編輯技術的不斷革新，以及同樣快速發展的大數據、人工智慧和機器人技術等，合成生物學的前景變得越來越明確，合成生物學的產業化發展迎來一個爆發期，具有以下幾方面新的表現：

第一，涉及領域越來越廣。從生物能源擴展到生物基材料、微生物機器人、食品、農業、生物醫藥、疾病治療、稀有資源量產、環境修復以及生物工程技術平台的開發等諸多領域。

例如日本科學家將放線菌的基因轉移到大腸桿菌，通過設計新的代謝途徑，生產出可耐400攝氏度高溫的生物塑料。整個生產過程節約能源並減少了二氧化碳的排放。作為產品的生物塑料可自然降解，有利於保護環境。

美國最大的合成生物學創業公司Ginkgo Bioworks，通過將玫瑰的基因整合到酵母的基因組上，實現了利用酵母大量生產價格昂貴的玫瑰精油。該公司已與法國知名香水企業建立了合作關係，市場前景值得期待。

（合成生物學企業融資，數據來源：synbiobeta）

第二，初創企業大幅增加，融資額不斷增長。據美國SynBioBeta數據顯示，全球合成生物公司今年第一季度共獲投資6.5億美元，規模達去年同期的2倍；第二季度投資額達9.25億美元，較去年同期增長4倍，並且此時期獲資助公司多位於美國矽谷和美國東北部。全球合成生物產業2018年募資額有望達到30億美元。此外，英國合成生物學國家產業轉化中心（SynbiCITE）於7月12日發布的《2017年英國合成生物學初創調查》顯示，英國在2000-2016期間共成立146家合成生物企業，在此期間公司數量每5年翻一番；在2010-2014的五年期間，企業共獲得2.2億英鎊投資，是此前5年的5.5倍；企業在2015-2017期間獲得投資進一步增加，僅3年就募集超過4億英鎊投資。

（全球合成生物學融資歷史（2012-2016），數據來源：CB Insights）

第三，越來越多的頂級科學家投身創業大潮，科研成果的產業化進程提速。合成生物學公司Synlogic由麻省理工學院生物工程學教授、合成生物學先驅詹姆斯·柯林斯創辦，並於2017年8月在納斯達克上市；Ginkgo Bioworks公司由麻省理工學院計算機科學和合成生物學先驅湯姆·奈特參與創辦，目前已獲4.29億美元融資，估值超過10億美元；Synthetic Genomics公司由美國合成生物學先驅克萊格·文特爾（曾公然挑戰 「國際人類基因組計劃」而聞名）及諾貝爾獎獲得者漢密爾頓·史密斯創辦；enEvolv由哈佛醫學院基因組研究中心主任喬治·丘奇創辦等。

學科交叉、融合創新的合成生物學

在中科院深圳先進技術研究院合成生物學工程研究中心有這樣一支隊伍，從學科來看，團隊中的12位課題組組長（PI），有研究微生物學的，有研究合成基因組學的，也有研究理論物理方向的，甚至有專攻微流控晶元的。這樣一個成立不足4年、平均年齡僅36歲的「雜牌軍」，卻在合成生物學領域取得了不俗的研究成果，至今已發表數篇《科學》論文，並吸引力了美國科學院院士、合成生物學領軍人物傑·基斯林來此建立聯合實驗室。

作為一個新興的交叉學科，傳統的生物學研究方法已經滿足不了合成生物學的發展要求。計算機科學、工程學、理論物理學、數學等學科與生物學的深度交叉融合，才能碰觸出顛覆性的成果。告別「單打獨鬥」的科研模式，真正打破科學家之間的「藩籬」和「圍牆」，或許是合成生物學給這個時代帶來的另一個顛覆。

機遇總是與風險和挑戰並存。合成生物學既然能生產出稀缺的救命藥品，也就能生產出危險致命的毒品。此外合成生物學在生物恐怖主義、生物倫理等方面也存在諸多挑戰。下一期我們將系統的分析合成生物學面臨的風險和挑戰，以及各國政府現有的應對措施等。

另外後續我們也將重點介紹歐美等國合成生物學領域的代表性創業公司，相關經驗或值得我國借鑒。

作者丨劉發鵬

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