Nature子刊：減少這種基因竟可有效阻止肺癌進展！

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作者：Paris,Zoe

導 讀

端粒酶是維持端粒長度的一種逆轉錄酶 ,它作為一種新的腫瘤標記物及抗癌靶點日益受到重視。來自德克薩斯大學西南醫學中心研究所的科學家發現減少NOVA1基因會降低端粒酶活性，從而導致端粒縮短，癌細胞無法存活和分裂。該研究發表在《Nature communications》雜誌上，這一發現對基因治療的發展至關重要。

根據美國癌症協會的報告，肺癌導致男性和女性癌症死亡人數最多，並且它在我國的發病率、致死率一直排在第一位。肺癌進展快，通常採用放化療的方式來延緩癌症的進展，到這種種方式，糾其根本，都是引發癌細胞不可逆性損傷來治療腫瘤。

這種地毯式攻擊，傷害的不僅是腫瘤細胞，還有健康細胞，從而引發許多毒副作用。腫瘤細胞相對於正常機體的唯一優勢就是，能夠不受限制的生長。近十多年來的實驗和臨床研究表明,端粒酶在腫瘤的發生過程中扮演著極其關鍵的作用。

端粒酶是一種腫瘤生長相關的蛋白酶。生物體內染色體末端的端粒處於不斷地縮短或縮短和延長的變化之中。端粒酶能不斷地延長染色體末端已縮短的端粒，是惡性腫瘤生長必需酶。

端粒酶異常高表達與惡性腫瘤發生、發展及預後密切相關,而其催化亞單位(hTERT)是合成端粒酶全酶的限速因素。端粒酶的催化蛋白組分hTERT被拼接成多個亞型，但只有 FLhTERT mRNA能夠產生維持端粒的酶活性蛋白。

肺癌胸片

選擇性剪接是癌症的靶點。端粒酶活性與端粒長度保持性的研究可通過針對選擇性剪接進行操作。研究人員選擇對NOVA1進行跟蹤，這是一個明確定義的剪切因子，它也會影響到癌症生物學，因為它在hTERT內含子和外顯子中都有結合位點，並且它顯示了癌症細胞在多種組織中的特異的表達。

該研究表明，在癌細胞中，NOVA1基因被認為可以激活端粒酶，癌症基因組工程實驗表明，NOVA1促進了FL hTERT轉錄區的外顯子的插入，從而導致了FL hTERT轉錄產物的產生。

當NOVA1基因被擊倒時，會導致hTERT剪接向非催化異構體的轉變，從而降低端粒酶活性、縮短端粒。此外，NOVA1基因敲除還顯著改變了體外和異種移植物中的癌細胞生長。該結果與hTERT剪接在癌細胞中具有可塑性的觀點也是一致的。

除了減少NOVA1外，Ludlow的研究小組還在尋找直接影響端粒酶剪接的方法。雖然NOVA1對hTERT的mRNAs有影響，但它在癌細胞中也有其他的靶點。還需要進一步的研究來確定NOVA1是否確實具有臨床靶向性，包括識別與NOVA1相互作用的蛋白質和NOVA1在癌症中調節的基因。

總之，NOVA1似乎是集成了複製性永生（端粒酶活性和端粒長度維持），具有持續的增殖信號、侵襲和轉移的功能。因此，目前的研究提供了新的深入了解hTERT規則並確定NOVA1為先導抗腫瘤剪接器靶向小分子抑製劑的候選基因研究。

參考文獻：

Andrew T. Ludlow ，Mandy Sze Wong NOVA1 regulates hTERT splicing and cell growth in non-small cell lung cancer

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