【日本iPS細胞研究報告(六)】京都大學篇：提供醫療用人源ES細胞

能夠分化成身體各種組織細胞的全能胚胎幹細胞(ES細胞)在日本也已經成為再生醫學的新選擇。之前由於需要破壞受精卵才能獲取胚胎幹細胞的倫理問題一直困擾著該技術的研究和推廣，最近狀況有所改善。美國、英國、韓國等國家的研究團隊，在胚胎幹細胞應用領域都有長足進展。

山中教授正在介紹京都大學iPS細胞研究所（電視截圖）

京都大學此前向媒體宣布，於2018年7月起面向全日本醫療機構和企業院校提供醫療用胚胎幹細胞株(圖1)。也就是說，日本在人工誘導多功能幹細胞(iPS細胞)以及胚胎幹細胞(ES細胞)研究和應用上正雙管齊下、齊頭並進。

圖1 京都大學ES細胞配布供給示意圖 (來自《日本經濟新聞》)

幹細胞是原始且未特異分化的、具有再生各種組織器官潛在功能的一類細胞。人體中自然存在的主要有胚胎幹細胞和成體幹細胞兩大類。成體幹細胞雖然分化方向受限，但是一般採用患者自體分離的幹細胞，不存在排斥反應問題，在再生醫療中也常有應用。如之前報道的日本理化學研究所生命機能科學研究中心(理研)的辻孝(Takashi Tsuji)團隊和橫濱國立大學的福田淳二 (Junji Fukuda) 教授團隊，研究毛囊中的上皮幹細胞和間充質幹細胞用於毛髮再生，治療雄性脫髮問題。

再生醫學依賴的主要是幹細胞的再生能力，所以其中再生能力最高的ES細胞和iPS細胞最被寄予厚望。這兩類幹細胞被稱為 「萬能細胞」，具有能夠分化成各類組織細胞和幾乎無限增殖的能力。1960年代，加拿大多倫多大學的McCulloch EA和Till JE從腫瘤組織中首次發現 「胚胎腫瘤細胞」，被認為開啟了人類認識幹細胞的大門。70年代確立了該類細胞的製作方法。

ES細胞最早1981年在小鼠中發現，1998年由美國威斯康星大學和約翰霍普金斯大學的兩個團隊分別成功發現人源ES細胞。日本則由京都大學在2003年首次製備成功人源ES細胞。2007年京都大學山中伸彌教授團隊首次成功將成人體細胞轉化為人工誘導的多功能幹細胞--iPS細胞。因為可以誘導分化成神經、心臟等所有器官組織，理論上通過移植等可以治癒事故和疾病引發的器官機能衰竭，萬能細胞臨床應用潛力巨大(圖2)。

圖2 幹細胞潛在醫療應用 (來自DOI:10.15347 / wjm/2014.008.)

但之後，ES細胞的倫理問題一直像條不可逾越的鴻溝橫亘在研究者的面前。不同於 iPS 細胞是從皮膚和血液等中製備而來，ES 細胞製備需要以受精卵發育成的囊胚作為材料。因為囊胚是可以發育成人的前體，基於尊重人體尊嚴的基本立場，2001年各國達成一致認同，ES細胞僅限於基礎研究。

美國偏於保守的布希政府嚴格控制ES細胞研究經費投入，當時主要依賴於州政府和民間企業的主導推進。2009年奧巴馬政府廢除了相關制約，針對脊髓損傷修復的臨床試驗2010年即啟動，相關應用研究也開始加速。英國、韓國等也積極推進對眼疾等的研究，多項研究已經進入臨床試驗階段(圖3)。

圖3 世界各國胚胎幹細胞臨床試驗近況 (京大新聞稿)

在日本，儘管iPS細胞的研究遙遙領先於ES細胞，但是放眼世界，似乎更熱衷於ES細胞的研究。從2007-2015年間發表的論文數量上看，iPS細胞相關的為1276篇，ES細胞則為2200篇。如果採用他人的受精卵來源的ES細胞，為了避免移植時的排斥反應，需要同時使用免疫抑製劑。若用患者自體來源的iPS細胞，則可避免排斥反應，雖然二者在時間和成本方面也各有千秋。iPS 細胞製備過程中採用人工基因編輯，由此存在細胞癌變的風險，所以也有研究者認為ES細胞更為穩定安全。醫療用ES細胞培育品質管理嚴格，移植時受感染的風險也隨之降低。但是由於使用了受精卵等材料，倫理等問題仍若隱若現。

山中教授正在介紹iPS細胞研究所實驗室情況（電視截圖）

2014年日本修訂相關法律規定，11月起開始實施新的再生醫療等安全性確保法。京都大學依照確保法的嚴格基準建造了人源ES細胞專用 「細胞處理設施」 (Cell Processing Facility, CPF)， 並構築了嚴格的品質管理體系(圖4)。2017年6月，京大醫療用人源ES細胞製備方案經文部科學省和厚生勞動省審核獲批。2018年5月，製備成功。

圖4， 左，CPF外觀；右，CPF內部 (京都大學新聞發布)

另外，國立成育醫療研究中心的ES細胞臨床試驗也在規劃之中。計劃將ES細胞培育而來的肝臟細胞移植到先天性肝功能障礙的新生兒體內。姍姍來遲的ES細胞臨床應用也終於正式在日本展開。

供稿 宋傑
編輯修改 客觀日本編輯部

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