▎葯明康德/報道

近日，紐約大學醫學院的科學家們在T細胞急性淋巴性白血病（T-ALL）中，發現NOTCH-1信號通路可以劫持熱休克轉錄因子1（HSF1）信號通路，預示阻斷HSF1信號通路中的一個或多個基因可能是治療這一惡性疾病的新途徑。其試驗結果於近日發表在《Nature Medicine》雜誌上，這是第一次發現激活HSF1信號通路與一種白血病直接相關。

NOTCH-1在T細胞發育中起到關鍵作用。50%的T-ALL患者中有具有NOTCH1基因點突變，而且NOTCH1在小鼠造血細胞中的過度表達可能引發T-ALL。在無應激條件下，Hsp70和Hsp90都被證明是HSF1的抑制物，它們與HSF1相互作用，以將其保留在細胞質中。而在應激刺激下，Hsp70和Hsp90與未摺疊的蛋白質相互作用，從而釋放HSF1單體進入細胞核，進一步激活HSF1轉錄。HSF1的轉錄激活強烈誘導分子伴侶基因表達，分子伴侶起到補救蛋白質錯誤摺疊和重建細胞穩態的作用。一旦錯誤摺疊和損壞的蛋白質被重摺疊或降解，Hsp70和Hsp90與細胞溶質中的HSF1相互作用，抑制其活化並恢復分子伴侶基因的基礎轉錄水平。

本文來源：葯明康德

在具有多種形態的癌症中，可以觀測到大多數Hsp蛋白以及HSF1的表達增加。然而，儘管這一變化的普遍性和程度表明一種或多種普遍存在的機制導致了Hsp蛋白的增加，但幾乎沒有可以確定機制的可靠數據。此外，腫瘤蛋白質組似乎對Hsp90靶向藥物非常敏感。目前假說認為癌細胞逐漸對分子伴侶「成癮」，其水平升高並允許腫瘤蛋白質擴增。

本文中，研究人員發現HSF1和熱休克反應下游介質的表達在T-ALL中均在轉錄水平上調。研究人員通過增加NOTCH1活性，對T-ALL小鼠身上阻斷HSF1，在殺死所有癌細胞的同時，小鼠存活並保持正常的造血功能。這一證據表明HSF1對T-ALL癌細胞的存活是至關重要的。此外，還發現當在小鼠骨髓幹細胞中移除HSF1後，沒有產生不良反應，並且沒有中斷健康的血細胞生成。對T-ALL小鼠和人細胞中的進一步實驗結果表明，沉默產生Hsp90的相關基因能有效地殺死白血病細胞，尤其是那些同時具有最高NOTCH1和Hsp90活性的細胞。

值得注意的是，研究證明了T-ALL致癌基因NOTCH1通過誘導HSF1及其下游效應子的表達來劫持細胞應激反應機制。NOTCH1信號傳導狀態控制伴侶蛋白/共伴侶蛋白複合物的水平，並決定了T-ALL患者樣品對Hsp90抑制的反應。數據證明了致癌基因和非致癌基因成癮介質之間的整體串擾，並揭示了可以治療靶向的熱休克反應途徑的關鍵節點。

▲紐約大學病理學系教授兼系主任Iannis Aifantis博士（圖片來源：紐約大學醫學院網頁）

這一研究的主要研究員，紐約大學Langone健康學院Perlmutter癌症中心病理學系教授兼主任Iannis Aifantis博士說：「我們的研究顯示NOTCH1通路如何劫持HSF1通路，以促進腫瘤生長。癌細胞過度驅動了健康細胞負責應對壓力的系統反應。」

鑒於阻斷Hsp90的一種在研藥物PU-H71已經在早期臨床試驗中作為乳腺癌的治療方法進行了測試，PU-H71也可能很快用於T-ALL患者的臨床試驗。PU-H71在動物和人體細胞的實驗結果顯示，阻斷Hsp90隻殺死癌細胞，Aifantis博士認為它的使用可能比目前的T-ALL治療產生更少的副作用。

研究的第一作者，NYU Langone的博士後研究員Nikos Kourtis博士說：「進行靶向治療，只殺死癌細胞，這可以真正促進我們治療T-ALL，這一主要影響兒童的疾病。」目前有五分之一的患病兒童在接受治療後會在十年內複發。他同時指出，其它嘗試直接阻斷NOTCH1療法的失敗，是因為對與該途徑相關的健康細胞產生了不良影響。

Aifantis的團隊接下來計劃研究由HSF1信號途徑中激活的基因產生的另外八種蛋白質的作用，是否有針對T-ALL的抗癌活性。該團隊還希望開啟Hsp90抑製劑針對T-ALL的臨床試驗。

參考資料：

[1] "Hijacked" cell response to stress reveals promising drug targets for blood cancer

[2] Oncogenic hijacking of the stress response machinery in T cell acute lymphoblastic leukemia

[3] Pathobiology of Acute Lymphoblastic Leukemia

[4] Protein Misfolding, Chaperone Networks, and the Heat Shock Response in the Nervous System

[5] Hsp90 in Cancer: Beyond the Usual Suspects

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