Science：關掉這個開關，大吃大喝不長胖！

（圖片來源：The Atlantic）

不用刻意控制飲食就能減肥，這無疑是很多人看似不切實際的夢想。不過，今天發表於《科學》（Science）期刊的一項研究，已經在小鼠身上成功做到了這一點。耶魯大學醫學院教授Anne Eichmann帶領的團隊通過對特定蛋白的敲除，抑制了脂肪進入血液的通路，讓小鼠在攝入高脂飲食後仍然保持健康、苗條。

隨著生活質量的提升，肥胖正成為一道全球性難題。以往的調查數據顯示，全球大約有21億人被定義為體重過重或者肥胖，其中6.7億人屬於肥胖範疇。在中國，肥胖帶來的威脅也不容忽視。中國擁有超過6200萬的肥胖人群，人數僅次於美國，佔到全球總數的9%。並且這種肥胖趨勢正朝著低齡化發展，青少年中肥胖人數達到青少年人群的6.9%，而成年男性中肥胖人群佔比只有3.8%。無論是對個人還是社會的醫療系統，肥胖都造成了越來越大的經濟負擔。

為了減重，肥胖患者通常會控制飲食來減少攝入量，但這實際上卻會增大精神壓力，反過來刺激大腦激素分泌，激起更強的飲食慾望。那麼有沒有可能在正常飲食下，減少自身對脂肪的吸收量呢？這也成為很多科學家努力的目標。

乳糜管中的奇特結構

為了找出解決途徑，我們需要首先了解，飲食中的成分是如何從腸道進入血管中的。此前的研究發現，這是一個迂迴的通路：脂肪在消化過程中會被腸上皮細胞包裝成微小的脂蛋白，這種顆粒物被稱作乳糜微粒。它們會被小腸絨毛上的乳糜管（一種淋巴管）吸收並運輸至血管進入血液循環中。隨後，脂肪將被用於營養供給，或者儲存在脂肪組織中，也就是讓我們變胖。

以往的研究發現，在小鼠模型中，如果阻止乳糜管的生長，就能讓其在高脂飲食下也不會肥胖。這也提示我們，如果能針對脂肪進入乳糜管的過程進行干預，或許可以有效地阻止肥胖的發生。不過，這其中存在一個令人費解的問題：乳糜微粒是如何進入乳糜管的？這種微粒的體積較大，按常理來說，很難在淋巴管中的內皮細胞之間運輸。此前，人們對這一機制並不清楚，只是推斷這或許與淋巴內皮細胞間的接合有關。

在最新研究中，Eichmann團隊發現，在乳糜管中的內皮細胞之間有一些特殊的接合點。它們具有兩種狀態：處於紐扣狀時，上皮細胞之間的間隙大，乳糜微粒可以通過；在另一種被稱作拉鏈狀的接合狀態下，乳糜微粒的運輸通道被完全密封，無法運輸到血管中。

敲除關鍵蛋白

研究團隊嘗試分析了一些上皮細胞受體在這一過程中的作用，包括表皮生長因子受體-1（VEGFR1，或者Flt1）和神經纖毛蛋白-1（NRP1）。已有的研究顯示，這兩種蛋白調控著脂肪運輸，並且能通過兩種不同的途徑提高身體對脂肪的吸收效率：

VEGFR1和NRP1本身代表的是一類VEGF-B的受體，它們與VEGF-B組合後會增加血管里脂肪的轉運功能，從而使得組織進行脂肪儲存；而當VEGF-B不足時，VEGFR1和NRP1還能與另一類蛋白——VEGF-A結合，而VEGF-A本身對脂肪進入乳糜管的過程起到阻滯作用。被迫與上述兩種蛋白結合後，VEGF-A自身的作用也被削弱。

在這項研究中，大約在小鼠5周齡時，研究人員敲除了乳糜管內皮細胞中調控VEGFR1和NRP1表達的基因。（簡稱敲除鼠）隨後他們發現，內皮細胞中的紐扣狀結構轉變成了拉鏈狀。

在小鼠8周齡時，研究人員開始給對照鼠和敲除鼠同時餵食高脂飼料，持續一共16周。試驗結束後，對照組小鼠體重增加了2倍，而敲除鼠體重幾乎沒有明顯變化。

高脂飲食一段時間後，對照鼠（左）明顯胖於敲除鼠（右）。

與此同時，在高脂飲食下，敲除鼠的肝臟功能更完善，沒有出現脂肪肝。其他代謝消耗指標也都維持在正常水準，生理功能與正常飼料餵食小鼠無差異。

同時，在VEGFR1和NRP1缺失的情況下，脂肪的通透性也在下降。研究團隊檢測了乳糜管內脂肪顆粒的數目和大小，發現敲除鼠無論是在脂肪數量還是大小上，都小於對照組小鼠。這也能夠解釋肝臟脂肪吸收率下降的現象。

脂肪顆粒的數目和大小敲除鼠（三角形）要低於對照鼠（圓形）。

透射電鏡展示了乳糜微粒通過乳糜管內皮細胞的過程（如下圖）。透鏡圖像顯示，對照鼠中乳糜管內皮細胞結構更加鬆散，內皮細胞接合點不緊密，並記錄下了乳糜微粒在其間滲透的圖像。相反，敲除鼠的內皮細胞緊密結合，脂肪顆粒幾乎無法滲透。

透射電鏡圖像：LL：乳糜管腔 LEC：淋巴管內皮細胞 CM：乳糜微粒 JNC:接合點。敲除鼠出現完全閉合的內皮細胞接合結構，以及乳糜微粒零滲透。

研究團隊同樣檢測了VEGF-A在這一過程中的作用。向靜脈注射VEGF-A後半小時，研究團隊拍攝了乳糜管的顯微圖像（下圖）。與對照組相比，注射VEGF-A後乳糜管明顯結構縮緊，朝著拉鏈狀接合轉變。

減肥新希望？

總體來說，這項研究針對脂肪微粒轉移這一過程有了全新的發現。其中最關鍵的是，發現了VEGF-A在淋巴管（乳糜管）內的重要作用：會關閉淋巴內皮細胞的接合點，從紐扣狀朝拉鏈狀改變，減少乳糜微粒的轉移。並且，VEGF-A足以在短時間內造成這一結果，阻止了生物體內脂肪的吸收功能。

而乳糜管內的VEGFR1和NRP1兩個蛋白會阻礙這一過程。這也可能是作為脂肪吸收的一個平衡系統。因此在未來，或許可以針對這些靶位點，開發出更實用的藥物來控制脂肪吸收，從而無需人為控制食慾就達到減肥的功效。也許你需要做的就是在吃上很多食物後來一顆VEGF-A類似物膠囊，便能達到一舉兩得的結果：滿足食慾，且不會變胖。

撰文：楊心舟

編輯：吳非

參考文獻：

Lacteal junction zippering protects against diet-induced obesity

Tighter lymphatic junctions prevent obesity

《環球科學》8月刊現已上市

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