腫瘤標誌物升高就一定是癌症嗎？怎樣正確解讀呢？

腫瘤是失去了正常生物調控的異常生長、分化的細胞和組織，與其它疾病比較，腫瘤有兩個明顯的臨床特徵：一是腫瘤的轉移特性，腫瘤細胞通過浸潤、轉移從原發灶擴散至其它組織和臟器，手術切除原發部位腫瘤後，常在其它臟器出現新的腫瘤病灶，轉移是大多數腫瘤治療失敗的原因。二是腫瘤的隱匿性，大多數早、中期腫瘤無癥狀，待有臨床癥狀而來就診者，或因腫瘤太大，無法切除。

早期發現、早期診斷、早期治療是腫瘤診治的關鍵。早期發現的腫瘤，體積小，較少轉移，及時手術能徹底清除病灶，有效地控制腫瘤，達到事半功倍的效果。對於無癥狀的腫瘤病人，腫瘤標誌物為早期發現腫瘤提供重要線索。

腫瘤標誌物的發展史

腫瘤標誌物的發展歷史大體可分四個階段：第一階段，1846年～1928年，以本周氏蛋白的發現為代表；第二階段，1929年～1962年，發現了一些激素、酶（同工酶）和蛋白在腫瘤發生時異常改變，有些至今仍應用於臨床；第三階段，1963年～1975年，發現了胚胎蛋白標誌物，以甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）為代表，這兩個標誌物的發現推動了腫瘤標誌物的臨床應用，腫瘤標誌物開始用於腫瘤輔助診斷、治療監測、預後判斷；第四階段，1976年至今，大量的腫瘤標誌物隨單克隆抗體技術誕生而湧現，許多癌細胞產生的相關物質都有了相應的抗體，如CA15-3、CA125等。近二十餘年來，分子生物學技術的迅猛發展使癌基因、抑癌基因的檢測成為常規工作，標誌著腫瘤標誌物的應用進入了分子水平。

腫瘤標誌物的應用雖然可以追溯到一百多年前，但真正被臨床所重視和應用僅有二、三十年。實驗室採用了大量先進技術，使腫瘤標誌物的檢測水平大大提高，為腫瘤的早期診斷髮揮重要作用。

腫瘤標誌物的概念和定義

腫瘤標誌物（tumor markers，TM）是在1978年召開的人類免疫及腫瘤免疫診斷會上提出的，次年在第七屆腫瘤發生生物學和醫學會議上作為一專用術語被大家公認。近四十年來，腫瘤標誌物的研究已成為一門獨立的學科。

腫瘤標誌物是指特徵性存在於惡性腫瘤細胞，或由惡性腫瘤細胞異常產生的，或是由宿主對腫瘤的刺激反應而產生的，並能反映腫瘤發生、發展，監測腫瘤對治療反應的一類物質。腫瘤標誌物存在於腫瘤患者的組織、體液和排泄物中，能夠用免疫學、生物學及化學等方法檢測。

存在於組織和細胞中的腫瘤標誌物，需要取得細胞和組織標本，利用基因分析法和組織化學法測定，屬病理學科範疇。我們在此主要討論用臨床化學法測定的體液中的腫瘤標誌物。

絕大部分體液中的腫瘤標誌物既存在於腫瘤患者中，也存在於正常人群和非腫瘤患者中，只是腫瘤患者標誌物濃度高於非腫瘤患者。PSA等少數幾個腫瘤標誌物與特定的器官相關聯，呈器官特異性，大多數腫瘤標誌物在某一組織類型的腫瘤呈陽性，但陽性率各不相同。學術界往往把陽性率較高的一種腫瘤或一類腫瘤作為這一標誌的主要應用對象，表1列舉了常見腫瘤標誌物的主要應用。

除少數腫瘤外，大部分腫瘤往往會有多個腫瘤標誌物陽性。一個特定的腫瘤，在不同腫瘤階段，不同的腫瘤細胞類型，不同的預後時，呈陽性的腫瘤標誌物可能不盡相同；或相同的標誌物陽性率不同，增加了腫瘤標誌物應用的複雜性。有的腫瘤標誌物可在多種腫瘤呈陽性，稱為廣譜腫瘤標誌物（nonspecific tumor marker）。

理想的腫瘤標誌物應符合以下條件

理想腫瘤標誌物的標準:① 具有高度敏感性，在正常人體內無表達，一旦微小腫瘤出現便具有足夠量可從體液中被檢出，能早期測出所有腫瘤患者;②特異性好，鑒別腫瘤和非腫瘤患者應100%準確;③有器官特異性，不同類型腫瘤應表達對其特異的腫瘤標誌物，能對腫瘤進行準確定位;④體液中腫瘤標誌物濃度應與瘤體大小、臨床分期相關，可用於判斷預後;⑤腫瘤標誌物的半衰期應短，能反映體內腫瘤的動態變化，監測治療效果、複發和轉移。⑥存在於體液特別是血液中，易於檢測。但由於腫瘤發生、發展的原因至今尚未完全明了，預示腫瘤發生的標誌物亦不明確，所以還尚未發現理想的腫瘤標誌物。

腫瘤標誌物的分類

腫瘤標誌物來源廣泛，習慣上按標誌物本身的性質，將腫瘤標誌物分為7類：①酶和同工酶類；②激素類；③胚胎抗原類；④蛋白類；⑤糖蛋白類；⑥基因類；⑦其他腫瘤標誌物。

(1)酶類腫瘤標誌物：

酶是最早被研究和使用的腫瘤標誌物之一，早在發現癌胚抗原和發明單克隆抗體之前，酶類就已經應用於腫瘤診斷。腫瘤發生髮展時，酶的活性改變或表達異常，可表現為出現胚胎形式的酶（同工酶）表達水平改變或異位表達。腫瘤細胞的生長會破壞周圍細胞，腫瘤快速生長會導致局部相對缺氧而出現一些代謝酶的異常；因而，酶的異常可用於提示腫瘤的存在。

酶在細胞內的濃度要比胞外高得多。隨著腫瘤組織的壞死或者腫瘤細胞膜通透性的改變，酶被釋放進入血循環。酶活性增高見於胰腺管或膽管阻塞和腎功能不全。酶在細胞內的定位可以決定酶的釋放速率。當酶釋放到外周血液循環時，往往意味著惡性腫瘤出現。大多數酶並不是某個特定器官所特有的。因此，酶類可以作為一種非特異性腫瘤標誌物。酶的水平升高還可提示腫瘤的轉移。

同工酶和不同形式的酶測定可以增強器官特異性。早期人們主要通過酶的催化活性測定其含量，隨著抗體技術的引入，可以將酶作為一種蛋白抗原進行定量測定，如PSA等。表4簡要列出了一些酶的改變（活性或酶量改變）與不同惡性腫瘤之間的聯繫。

（2）激素類標誌物概述：

激素被看作腫瘤標誌物已有半個多世紀了，腫瘤患者激素改變的機製為：①在腫瘤發生時，內分泌組織反應性地增加或減少激素分泌；②正常時不分泌激素的組織部位患腫瘤後開始分泌激素，後者常稱為異位激素，如小細胞肺癌分泌促腎上腺皮質激素（ACTH）。這些激素大都是多肽類激素，與天然激素有相同的免疫源性，可用天然激素的抗體檢測出來。由於檢測特定激素的特異的方法與天然激素很少有交叉反應性，故該方法可用於監測腫瘤患者的治療。

作為腫瘤標誌物的激素有如下特點：①除良性腫瘤外，惡性腫瘤異位激素分泌量少，且不恆定，臨床應用較多的是hCG。②除少數外，大部分腫瘤和激素關係並不固定，有時同一種腫瘤可分泌多種激素，有時幾種腫瘤分泌同一種激素，所以某些激素的增高並不能特異地診斷腫瘤。③根據最近的報道，有些腫瘤發生時，激素本身並不增加，但激素的受體增加了，如乳腺癌患者雌激素和孕酮水平不增加或增加較少，但其受體數量明顯改變。隨著單克隆抗體的引進和使用，目前激素的檢測方法已十分精確。

作為腫瘤標誌物的激素見表5。

（3）胚胎抗原

1960年在小鼠肝癌、1964年在肝癌患者的血清中找到了AFP並用於臨床。1965年，Gold和Freeman首次發現了CEA，最初命名為Gold抗原。AFP和CEA都屬胚胎抗原類物質，這類物質是胎兒期合成的蛋白，成人後逐漸下降、消失。腫瘤患者這些胚胎抗原重新出現，可能與惡性細胞轉化時激活了某些在成年後已關閉了的基因有關。胚胎抗原類腫瘤標誌不多，是臨床常用的重要標誌物。胚胎抗原及其相應腫瘤見表6。

（4）糖蛋白類

糖蛋白類腫瘤標誌物是腫瘤細胞表面的抗原或者由腫瘤細胞分泌的糖蛋白。廣義的糖蛋白包括了兩大類蛋白，人們把含碳水化合物少於4％糖蛋白稱為狹義糖蛋白（glycoprotein），把含碳水化合物超過4％的糖蛋白稱為粘蛋白（mucin）。糖蛋白所結合的碳水化合物是一類含氮的多糖（粘多糖），比較常見的是唾液酸和岩藻糖。一般的細胞膜表面都有豐富的糖蛋白，當正常細胞轉化為惡性細胞時，細胞表面的糖蛋白髮生變異，形成了一種與正常細胞不同的特殊抗原。人們採用單克隆技術檢測這些抗原，因而稱之為糖蛋白類抗原，它是和酶、激素不同的新一代腫瘤標誌物，遠較酶和激素類標誌物敏感和特異，它們的誕生促進了腫瘤標誌物的發展和臨床應用。

糖蛋白類抗原可粗分為兩類：

一類是高分子粘蛋白類，如CA 125、CA l5-3、CA 549、CA 27-29等。糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）後面的數字往往代表了製造該抗原的腫瘤細胞系的編號，主要由哺乳動物上皮細胞分泌。粘蛋白作為一種腫瘤相關蛋白，在乳腺癌中呈高度異常表達，是乳腺癌的重要生物學指標，CA15-3、CA27-29都來自粘蛋白，其抗原決定簇僅有微小差別。乳腺癌等多種腫瘤中粘蛋白髮生以下變化：①表達增高，且表達與腫瘤的惡性程度正相關。②細胞表面的極性分布喪失，整個細胞表面及胞漿都能表達粘蛋白。③結構發生改變，出現了新的肽鏈及糖鏈表位。這種質和量的變化使粘蛋白成為一個觀察腫瘤複發和轉移的標誌物。

另一類是血型抗原腫瘤標誌物，如CK19-9（唾液酸化Lexa）、CK19-5、CA50（唾液酸化Lex-1，去岩藻糖型）、CA 72-4（唾液酸化Tn）、CA 242（唾液酸化碳水化合物與CA50共表達），是唾液酸岩藻糖的衍生物，常為消化道腫瘤的標誌物（表7）。

（5）基因類標誌物

腫瘤的產生包含兩類基因：癌基因和腫瘤抑制基因。癌基因來源於原癌基因，原癌基因可能通過顯性突變，例如點突變、插入、缺失、染色體易位或倒位而激活。多數癌基因編碼蛋白的功能是在一定階段促使細胞激活而增殖，它們的激活導致細胞分裂。大多數的癌基因和血液惡性腫瘤例如白血病相關，和實體腫瘤相關程度低。腫瘤抑制基因，已經從大多數實體腫瘤分離出來。腫瘤抑制基因的致瘤性是來自於基因的失活，而不是像癌基因一樣來自於基因的激活。

目前，腫瘤癌基因的異常表達被公認是腫瘤發生的起因，但由於癌基因僅存在細胞中，無法作為常規無創檢查。隨檢測技術的進步，人們開始考慮利用血清出現的癌基因表達蛋白作為腫瘤標誌物。迄今為止，雖然已發現了近l00癌基因和腫瘤發生、發展有關，僅有少數幾種可在血清中檢出。

原癌基因是和腫瘤病毒有關的正常細胞基因。原癌基因的激活和腫瘤相關。這些基因編碼產物包含有正常的細胞進程，例如生長因子信號途徑。近二十年來，腫瘤學的最大進展是發現了癌基因，一批在成年期關閉的基因（原癌基因，proto-oncogene）由於種種原因發生了突變，變成了有活性的癌基因，在一些癌基因（至少3～4種）共同作用下，正常細胞轉化為惡性細胞，異常生長、分化，導致了腫瘤的發生。癌基因的過度表達會導致異常的細胞生長，最終成為惡性腫瘤。已經識別的40多種癌基因中，僅有少數成為有用的腫瘤標誌物（見表8）。

腫瘤標誌物臨床應用

（一）腫瘤標誌物檢測用於腫瘤的早期發現

腫瘤是單克隆的產物，由單一腫瘤細胞分化而來。根據腫瘤細胞動力學研究結果顯示，大部分腫瘤細胞倍增時間約40～140d，平均60d，轉移瘤生長速度較原發瘤快1.5～2倍，見表2，直徑1cm的腫瘤，大約含有109個腫瘤細胞，是原始腫瘤細胞倍增30次的結果。一個實體瘤從1個腫瘤細胞到109細胞約需8～18年。物理儀器的最低檢測限是1 cm直徑（109個腫瘤細胞），腫瘤標誌物最低檢測限為108細胞。從理論上來看，利用腫瘤標誌物能在亞臨床期發現腫瘤。

篩查（screening）是指用快速的試驗，將表面健康的人區分為可能患病者（試驗陽性者）和可能無病者（試驗陰性者）。篩查不具有診斷意義，陽性者必須進一步經臨床確診。當前，由於腫瘤標誌物陽性率和特異性都不很高，很少被用於人群普查，診斷早期腫瘤。

能用於普查無癥狀腫瘤病人的標誌物有兩個，前列腺特異抗原（PSA）和甲胎蛋白（AFP）。中國和阿拉斯加地區用AFP，從人群特別是HBsAg陽性、患慢性肝炎的病人中篩選原發性肝細胞肝癌。PSA結合直腸指診普查早期前列腺癌亦在世界各地被廣泛應用。

雖然今天大多數腫瘤標誌物特異性敏感性都不是很高，但它仍然是發現早期無癥狀腫瘤患者的重要線索，作為腫瘤的輔助診斷工具，被廣泛應用於臨床。針對大量的無癥狀腫瘤患者，為了及早發現，各地都在試用廣譜腫瘤標誌物為高齡人群進行健康管理。

（二）腫瘤標誌物檢測用於腫瘤的鑒別診斷與分期

腫瘤標誌物常用於鑒別良、惡性腫瘤。當臨床已獲得足夠證據證明患者可能患某臟器腫瘤，腫瘤標誌物往往能提供有用的信息幫助區分良、惡性腫瘤。

由於血清標誌物水平的升高常與腫瘤的大小和惡性程度有關，腫瘤標誌物的定量檢測可以有助於臨床分期，能判斷疾病處於穩定期、進展期或惡化期。

（三）腫瘤標誌物檢測用於腫瘤的預後判斷

一般來說治療前腫瘤標誌物濃度明顯異常，表明腫瘤較大，病程較長，可能已有轉移，預後較差。有人統計結腸癌腫瘤標誌物，LD低於290U/L，中位生存期19.3個月，LD>290U/L中位生存期9個月。另有一些指標專用於觀察預後，如乳腺癌的雌激素受體和孕激素受體，如兩者陰性，即使CA153增高不明顯，預後較差，複發機率較高，治療效果不理想。

（四）腫瘤標誌物檢測用於腫瘤的療效監測

大部分腫瘤標誌物的測定值和腫瘤治療效果相關。標誌物下降程度反映了治療有效程度。如腫瘤的完全切除和有效的放療、化療後，腫瘤標誌物應明顯下降，下降至正常或治療前水平的95％被認為治療有效。如經手術或放療、化療後腫瘤標誌物未能如預期的下降，說明治療不理想。腫瘤標誌物下降的速度取決於標誌物的半壽期，腫瘤標誌物從高濃度降至正常，大約需要5～7個半壽期。表3列出常用腫瘤標誌物的半壽期。

（五）腫瘤複發的監測

美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）提出了直腸癌和乳腺癌腫瘤標誌物的應用建議：手術後的患者應每隔2～3個月測定一次腫瘤標誌物，至少連續兩年，在未再予治療時，至少連續二次腫瘤標誌物若呈直線上升，可認為腫瘤複發。對正在治療的患者而言，腫瘤標誌物的升高，則意味病情惡化。

解讀腫瘤標誌物報告單應注意的問題

1、腫瘤標誌物測定的缺點

腫瘤標誌物最大的缺點就是會產生偽陽性及偽陰性。許多良性的疾病可能會影響腫瘤標誌物而升高，受檢者若未給予事前的良好溝通，可能會造成不必要的恐慌。同樣的，腫瘤標誌物也有它一定的靈敏度，不可能反應出所有的癌症。例如以 AFP (甲胎蛋白) 為例，在 100 個肝癌患者當中，大約有 75 個 AFP 會升高，另25 個可能就成為 AFP 篩檢下的漏網之魚。因此，在進行腫瘤標誌物的檢查前應對受檢者做好事前的溝通，在判讀報告時，醫療人員也應將此變數考慮進去。

2、腫瘤標誌物升高就一定是癌症嗎？腫瘤標誌物正常就一定正常嗎？

不論是受檢者或醫療人員都應對腫瘤標誌物有正確的觀念，畢竟它是一種「參考項目」，我們使用它來「篩檢」癌症的「高危人群」，而非「確認」是否有癌症。臨床上曾針對腫瘤標誌物升高的患者做持續的追蹤，若果真罹患癌症，數值通常會愈來愈高。若是非癌因素引起，數值常會維持在某個水平區間，或在一段時間後下降。

因此，腫瘤標誌物做出異常升高的受檢者，至多只能將其界定為高危險群，進一步的建議做法有下列二種：一是直接到醫院做進一步的檢查，另一種是每間隔 1～3 個月再測定一次，連續3次的測定結果若無重大變化，則其後改為每年追蹤一次即可。若測定結果為持續上升狀態，則應至大醫院做詳細檢查。

對於本身出現可疑癥狀，但腫瘤標誌物做出正常結果的患者，還是不可掉以輕心，應尋求其他的檢查方法。例如糞便出現些微血絲的患者，臨床經常是痔瘡引起，但也有可能是大腸直腸癌，此時若 CEA 的檢驗結果正常，癌症的可能性雖已降低，但還是不可完全排除，應繼續追查血絲出現的原因。

雖然許多人擔心腫瘤標誌物檢查的偽陽性會造成患者的恐慌及醫療的浪費，但癌症是一種致命的疾病，站在人命無價的觀點及受檢者願意自費的情形下，若能因這樣的檢查而早期發現癌症，即使是比例不高也是值得的。

[特別注意]：

腫瘤標誌物檢查會因檢驗試劑的廠家品牌不同或分析儀器的機型不同而做出不同的結果，因此下列二項規則必須遵循：①以不同廠家品牌試劑或不同機型所測出的腫瘤標誌物，其數值間是不可以相互比較的。②持續以腫瘤標誌物追蹤病情的患者，每次都必須採用相同的儀器及試劑來測定，否則極可能會造成誤判。

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