乙腦相關研究

導 讀

隨著蚊子的活躍，乙腦病例也逐漸增多。我們來看看有關乙型腦炎病毒的相關研究吧！

乙腦病毒簡介

乙型腦炎病毒（JEV）、黃熱病毒（YFV）、登革病毒（DENV）、西尼羅河病毒(WNV)、寨卡病毒(ZIKV)和蜱傳腦炎病毒都屬於黃病毒屬。黃病毒是正鏈RNA病毒，主要由蚊子和蜱蟲傳播。乙腦病毒、西尼羅河病毒、聖路易斯腦炎病毒、墨累山谷腦炎病毒都屬於與人類腦炎病例有關的乙腦病毒血清組。每年在全球超過25個國家報告5萬—17.5萬乙腦的臨床病例。新近研究發現乙腦病毒能穿過胎盤屏障，對發育的胚胎產生嚴重後果[1]。

傳播途徑的新發現

文獻報道乙腦在環境中維持一個禽-蚊循環，它中間的蚊-豬循環把病毒帶向最終宿主——人類。然而瑞士病毒學和免疫學研究所的Meret E. Ricklin等證明了乙腦病毒可以在豬之間傳播，而不需要節肢動物載體。豬在口鼻分泌物中播散病毒，且極易受到口鼻感染。通過針、接觸或口鼻途徑感染的豬上的臨床癥狀、病毒噬性和中樞神經系統的組織損害是相似的。在所有病例，病毒複製特別重要的位置是扁桃體，研究者發現乙腦病毒在扁桃體持續存在了至少25天，儘管有高水平的中和抗體存在。該研究對溫帶乙腦病毒的生態學產生了重要影響。未來的研究工作將會集中於乙腦病毒複製的細胞目標、在扁桃體的持續性、豬的免疫反應、持續性和無載體傳播在病毒適應和進化上的影響[2]。

病毒毒力和穩定性決定因素的新發現

2017年，中科院生物物理研究所饒子和課題組運用結構分析、細胞實驗、反向遺傳學和小鼠模型闡明了乙腦病毒神經毒力的機制。通過成熟乙腦病毒在接近原子的解析度下的冷凍電鏡結構，他們發現乙腦病毒表面不同尋常的孔，它們被參與受體結合的5個腦炎特異的基序所包圍。E蛋白的Glu138是高度保守的，在這些基序上有所反映，且對與神經母細胞的結合是必須的。E138K的變異消除了乙腦病毒在小鼠的神經毒力和神經侵染力。研究者也確定了調節病毒穩定性的結構元素，尤其是E蛋白的Gln264，當它被His264替換時，加強了一個結合氫鍵的網路，產生了一個更穩定的病毒。該研究為嗜神經性黃病毒的治療性干預提供了一種新方法[3]。

圖1 乙腦病毒P3株的冷凍電鏡概覽

乙腦疫苗的新發現

澳大利亞國立大學John Curtin醫學研究學院Maximilian Larena等人發現一種滅活的細胞培養的乙腦病毒疫苗（以Delta菊粉為佐劑）——JE-ADVAX，能通過記憶B細胞和中和抗體，提供抗西尼羅河病毒強健的異源保護。用JE-ADVAX免疫兩次、甚至一次的小鼠，以及在感染前有很低的西尼羅河病毒交叉中和抗體滴度的小鼠都免於西尼羅河病毒的致死攻擊。用JE-ADVAX免疫的β2m-/-小鼠在CD8+T細胞缺失的情況下，也免於西尼羅河病毒的致死攻擊。而且通過JE-ADVAX免疫的動物的記憶B細胞，抗西尼羅河病毒的保護能過繼傳輸給未免疫小鼠。因此，除了增加血清交叉中和抗體滴度，JE-ADVAX還能引起對西尼羅河病毒提供異源保護的一個記憶B細胞群的產生。當JE-ADVAX在沒有佐劑而單獨使用時，異源保護減少了，確證了佐劑在引起交叉保護上的重要作用。在沒有批准生產的西尼羅河病毒疫苗的背景下，該研究提供了控制西尼羅河病毒疫情的新方法[4]。

圖2JE-ADVAX免疫導致感染西尼羅河病毒小鼠中腦的組織學損害

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參考文獻

[1] Barrows N J, Campos R K, Liao K, et al. Biochemistry and Molecular Biology of Flaviviruses[J]. Chemical Reviews,2018,118(8):4448-4482.

[2] Ricklin M E, García-Nicolás O, Brechbühl D, et al. Vector-free transmission and persistence of Japanese encephalitis virus in pigs[J]. Nature Communications,2016,7:10832.

[3] Wang X, Li S, Zhu L, et al. Near-atomic structure of Japanese encephalitis virus reveals critical determinants of virulence and stability[J]. Nature Communications,2017,8(1).

[4] Petrovsky N, Larena M, Siddharthan V, et al. An Inactivated Cell Culture Japanese Encephalitis Vaccine (JE-ADVAX) Formulated with Delta Inulin Adjuvant Provides Robust Heterologous Protection against West Nile Encephalitis via Cross-Protective Memory B Cells and Neutralizing Antibody[J]. Journal of Virology,2013,87(18):10324-10333.

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