中國大陸34家醫院ⅠB2、ⅡA2期宮頸癌新輔助化療不同方案的近期療效對比
本文刊登於《中國實用婦科與產科雜誌》2018年7期793-798頁
作者：林善群1，Zeinab Yusuf Ali2，王璐2，霍智鋒2，陳春林2，康山3，王武亮4，朱前勇5，倪妍6，陸安偉7，李東林8，劉萍2，郎景和9
基金項目： 十二五國家科技支撐計劃 （2014BAI05B03）； 國家自然科學基金(81272585， 81370736， 81571422）； 廣州市科技計劃(158100075)； 南方醫科大學高水平建設臨床研究重點項目（LC2016ZD019）
作者單位： 1.陽春市人民醫院婦產科， 廣東 陽江529600； 2.南方醫科大學南方醫院婦產科， 廣東 廣州510515； 3. 河北醫科大學第四醫院婦產科， 河北 石家莊050011； 4.鄭州大學第二附屬醫院婦產科， 河南 鄭州450014； 5. 河南省人民醫院婦產科， 河南 鄭州450003；6.運城市中心醫院婦產科， 山西 運城044000； 7. 貴州省婦幼保健院婦產科， 貴州 貴陽550003； 8. 貴州省人民醫院婦產科， 貴州 貴陽550012； 9.中國醫學科學院 北京協和醫院婦產科， 北京100730
共同第一作者： 林善群， Zeinab Yusuf Ali
共同通訊作者： 霍智鋒， 陳春林， 電子信箱：ccl1@smu.edu.cn
宮頸癌仍是全球範圍內嚴重影響女性生殖健康的最常見惡性腫瘤，尤其在發展中國家， 由於缺乏有效的預防措施及篩查機制， 相當一部分患者在診斷時已是局部晚期，從而失去手術機會。局部晚期宮頸癌的常用治療方式是同步放化療， 但由於放療副反應嚴重且放療後卵巢功能受影響，並不特別適用於年輕宮頸癌患者。近年來，新輔助化療被普遍用於局部晚期及要求保留生育功能的宮頸癌患者， 以期縮小局部腫瘤荷載量、減小轉移病灶、 增大手術可能性及改善遠期預後。順鉑一直被認為是轉移性宮頸癌最有效的藥物，順鉑+紫杉醇 （1類證據） 長期以來是宮頸癌術後化療的一線方案，術前新輔助化療的方案一般也採取類似的方案。由於各種原因， 目前臨床上也使用多種方案化療。2015年， 在郎景和院士的牽頭下，我們開展了歷時3年余、 涵蓋全國13個省市34家醫院的宮頸癌臨床診療大數據調查，簡稱 「1538項目」， 獲得了寶貴的第一手臨床資料。本研究擬基於該大數據項目、 回顧性分析含鉑類的不同新輔助化療方案的近期療效差異，以期為ⅠB2及ⅡA2期宮頸癌新輔助化療方案的選擇提供依據。
1資料與方法
1.1納入標準 選取2004—2016年中國大陸34家醫院30 665例宮頸癌病例，納入標準：（1） 初診經宮頸活檢病理確診為宮頸癌者，未合併其他部位惡性腫瘤。 （2） FIGO分期ⅠB2、ⅡA2期。 （3） 術前接受新輔助化療， 無放療史者。（4） 行宮頸癌手術者（包括廣泛性子宮全切+盆腔淋巴結清掃術者、廣泛性宮頸切除+盆腔淋巴結清掃術者） 。 （5） 臨床資料完整， 化療前後均以婦科檢查結合影像學檢查評估病灶大小變化。共篩選出1064例患者， 年齡20～86 （45.89±8.20）歲， 腫瘤最大徑線＞4.00～10.00 （5.22±0.80） cm。
1.2腫瘤病灶大小評價 宮頸癌分期由2位經驗豐富的婦科主任醫師確定， 在新輔助化療前後通過婦科檢查結合彩超/CT/MRI等影像學檢查評估宮頸原發病灶直徑變化。
1.3化療方案 根據不同化療方案，分為A組： TP組 （紫杉醇類+順鉑）； B組： TC組（紫杉醇類+非順鉑鉑類）； C組： 順鉑+其他藥物組 （順鉑+其他非紫杉醇類化療藥物方案）； D組：非順鉑鉑類+其他藥物組 （非順鉑鉑類+其他非紫杉醇類化療藥物方案）。A組均為紫杉醇類+順鉑方案； B組方案中鉑類為卡鉑、奈達鉑、 奧沙利鉑、 洛鉑等； C組方案為順鉑聯合生物鹼類、 抗腫瘤抗生素類、抗代謝藥物及靶向藥物等； D組方案中鉑類為順鉑外的其他鉑類。
1.4近期療效評價標準 按照2009年 《實體瘤療效評估標準》 1.1版評估新輔助化療後近期療效，腫瘤縮小率=治療前後腫瘤直徑縮小量/治療前腫瘤直徑× 100%。療效判定標準：（1）完全緩解（CR）： 腫瘤病灶完全消除， 腫瘤縮小率100%。 （2）部分緩解（PR）： 腫瘤病灶至少縮小30%。 （3）疾病進展 （PD）：腫瘤病灶增大至少20%， 且腫瘤直徑最少增大5 mm， 除原有病灶外的新發病灶均考慮疾病進展。 （4） 疾病穩定 （SD）： 腫瘤病灶縮小未達PR標準且增大未達PD標準。「CR+PR」 認為有效，「PD+SD」認為無效。
1.5統計學方法 採用IBM SPSS 20.0 軟體進行統計學分析。計量資料以均數±標準差進行描述；計數資料的組間比較採用χ2檢驗或Fisher確切概率法， P＜0.05認為差異有統計學意義。
2結果
2.1不同化療方案宮頸癌患者一般資料比較 共納入1064例病例，各組患者年齡及腫瘤最大經線分布見表1， 四組患者基本資料差異均無統計學意義（P＞0.05） 。見表2。
2.2宮頸癌不同新輔助化療方案的近期療效比較 新輔助化療有效率： A組71.43% （280/392）， B組62.54% （187/299）， C組64.31% （200/311）， D組67.74% （42/62） （P＞0.05）。見表3。
2.3宮頸癌患者新輔助化療方案的應用趨勢四組化療方案見表4。其他藥物聯合方案包括博來黴素、依託泊苷、 伊立替康、 環磷醯胺、 長春新鹼、氟尿嘧啶、表柔比星等藥物的組合聯合應用。
按年份統計， 將A組與B組合併A+B組， 其餘兩組合併為C+D組，化療方案隨時間變化的總體趨勢如圖1。2009年前C+D組聯合化療方案比例超過50.00%；此後， A+B組比例逐步上升。
對比分析C、 D方案應用情況， C方案一直是鉑類+非紫杉醇類方案的主要選擇，佔比均超過52.00%（圖2） 。對比分析A、B方案應用情況，2009年以前A方案佔比超過50.00%，2013年時B方案佔比達61.11%，此後B方案逐漸成為紫杉醇類+鉑類的主流方案（圖3）。
3討論
我國宮頸癌的發病率目前呈現年輕化趨勢，患者對於治療後生活質量的要求逐漸提高，使得新輔助化療後手術成為局部晚期宮頸癌及要求保留生育功能的早期宮頸癌的治療選擇。新輔助化療多用於局部病灶直徑＞4 cm的宮頸癌， 其中TP方案為宮頸癌術後輔助化療的一線方案， 也是最早用於新輔助化療的方案，但由於臨床上的種種原因， 新輔助化療的方案多種多樣。同時由於既往研究數據來源單一， 無法客觀反映國內新輔助化療的真實情況，多中心、 跨地區的大數據項目可從一定程度上彌補這些不足。
3.1化療方案的變化 本回顧性研究發現，過去十幾年， 我國新輔助化療方案的應用呈現一定時間趨勢。2009年以前國際上多採用紫杉醇+異環磷醯胺+順鉑（TIP） 、博來黴素+順鉑 （BP） 、 順鉑+長春新鹼+博來黴素（PVB） 、順鉑+表阿黴素+環磷醯胺 （CEP） 等方案。我國與此相類似，2009年以前化療方案主要為鉑類+非紫杉醇類藥物。基於2009年一項Ⅲ期臨床試驗， 美國國立綜合癌症網路 （NCCN） 指南將TP方案列為局部轉移及複發性宮頸癌的一線化療方案，隨後我國宮頸癌新輔助化療方案也隨之變化， TP方案逐漸增多。同期國外學者研究發現 TP 方案化療有效率可達51.20%，並可改善宮頸癌患者的遠期預後。
儘管我國2009年後鉑類+其他非紫杉醇類藥物組的應用比例下降， 但含順鉑的方案佔比均超過52.00%， 順鉑仍是多葯聯合化療方案的基礎用藥， 與文獻報道一致。近幾年藥物研發不斷深入，較紫杉醇及順鉑副反應更少的新一代化療藥物層出不窮。我們的研究也發現， 2013年始， TC方案超越TP方案，成為宮頸癌新輔助化療的主流方案。
3.2化療療效比較 通過新輔助化療，局部病灶縮小甚至消失、 盆腔微轉移灶縮小， 大大提升了手術切除率。既往研究表明，新一代的化療藥物較之TP方案化療副反應小。本研究發現， TP方案、 TC方案，順鉑+其他非紫杉醇類藥物方案、非順鉑鉑類+其他非紫杉醇類藥物方案的化療有效率分別 為 71.43%（280/392）、62.54%（187/299）、64.31%（200/311）、 67.74%（42/62）， 療效均較理想。雖然TP方案有效率較高， 但與其他組比較差異無統計學意義，可以認為其療效是近似的。這與多篇文獻的結果也是一致的。（參考文獻略）
