最新乳腺癌靶向葯匯總，國內已上市有哪些？

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作者：Qiaoqiao

近日，國內首款CDK4/6抑製劑哌柏西利（中文商品名愛博新，英文名Ibrance）獲CFDA批准上市，適應症為：激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體（HER2）陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌；與芳香化酶抑製劑聯合使用，作為絕經後女性患者的初始內分泌治療。

CDK4/6是細胞周期的關鍵調節因子，能夠觸發細胞周期從生長期（G1期）向DNA複製期（S1期）轉變。而在雌激素受體陽性（ER+）乳腺癌中，CDK4/6的過度活躍非常頻繁，因此CDK4/6就可作為ER信號的關鍵下游靶標而發揮作用。

近年來隨著研究範圍的不斷拓展，分子靶向藥物能在標準的化療基礎上或者在化療後進一步的提高療效，因此越來越受到重視，患者可以根據不同的分類找到對應的靶點和靶向藥物，從而實現個體化治療。

那麼乳腺癌的靶向葯都有哪些？又該如何選擇呢？通過搜集相關資料，轉網整理了經FDA批准的乳腺癌靶向葯共計16種，其中已在國內上市的有11種。

Her-2靶向葯

1、曲妥珠單抗（TrastuZumab，Herceptin，赫賽汀）

適應症：HER2陽性的轉移性乳腺癌

目前，標準輔助治療方案是：輔助曲妥珠單抗1年，常用方案是：AC-TH(AC序貫紫杉類聯合曲妥珠單抗)或TCH（多西紫杉醇加卡鉑聯合曲妥珠單抗）。

2、帕妥珠單抗，pertuzumab (Perjeta)（賀疾妥）

適應症：HER2陽性的轉移性乳腺癌

是第一個被稱作「HER二聚化抑製劑」的單克隆抗體。通過結合HER2，阻滯了HER2與其它HER受體的雜二聚，從而減緩了腫瘤的生長。

3、ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla)

適應症：晚期乳腺癌。

是一種嵌合藥物，是單克隆抗體藥物trastuzumab 和 小分子抑製劑emtansine 連接在一起合成的新型藥品。不過該葯十分昂貴，現已暫停使用。

4、拉帕替尼，lapatinib (Tykerb)（泰立沙）

適用於ErbB-2過度表達的,既往接受過包括蒽環類,紫杉醇,曲妥珠單抗(赫賽汀)治療的晚期或轉移性乳腺癌.

5、來那替尼（neratinib，Nerlynx）

適應症：HER2陽性早期乳腺癌

一種靶向HER2的酪氨酸激酶抑製劑，首個經FDA批准的「強化輔助治療」用藥，用於已接受過曲妥珠單抗(赫賽汀)輔助治療的HER2陽性早期乳腺癌患者。不過該葯副作用為腹瀉，建議患者在接受來那替尼治療前56天應開始給予洛哌丁胺治療，以預防或減緩腹瀉。

CDK4/6抑製劑

此類藥物主要通過選擇性抑制細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6），恢復細胞周期控制，阻斷腫瘤細胞增殖。

1、帕博西尼palbociclib (Ibrance)（愛博新）

適應症：晚期或轉移性乳腺癌

即上文所說的新上市藥物，適用於激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌，應與芳香化酶抑製劑聯合使用作為絕經後女性患者的初始內分泌治療。聯合其他抗癌治療如內分泌治療、化療、靶向治療，可能會對各種癌症有效，例如黑色素瘤和食管癌患者中CDK4數量極高。

2、Kisqali（ribociclib，前稱LEE011）（瑞博西尼）

適應症：晚期轉移性乳腺癌

2017年被美國FDA批准與芳香酶抑製劑聯用治療晚期轉移性乳腺癌。它是細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）的抑製劑，可以抑制腫瘤細胞中 細胞周期蛋白D1，CDK4/6的活性，進而抑制腫瘤細胞的增殖。

3、abemaciclib（VERZENIO，禮來）（暫無統一中文翻譯，部分學者翻譯為：玻瑪西林）

適應症：轉移性乳腺癌

2017年9月獲美國FDA批准上市，獲批與芳香化酶抑製劑聯合應用於絕經後激素受體（HR）陽性HER2陰性晚期或轉移性乳腺癌。

PARP抑製劑

奧拉帕尼（olaparib）

適應症：轉移性乳腺癌

早前用於治療卵巢癌，先被FDA批准用於確診或懷疑BRCA突變的患者；伴有人類表皮生長因子受體2（HER2）陰性的轉移性乳腺癌患者；前期在新輔助治療，輔助治療或轉移癌治療方案中使用過化療的轉移性乳腺癌患者。

PI3K/AKT/mTor通路抑製劑

依維莫司（Afinitor）（飛尼妥）

適應症：晚期乳腺癌

於2012年被FDA批准與依西美坦Exemestane聯合治療激素受體陽性，HER2基因陰性晚期乳腺癌患者。攜帶mTOR陽性以及激素受體陽性，HER2基因陰性的乳腺癌患者可以考慮依維莫司。

ER靶向葯

1、他莫昔芬Nolvadex(Tamoxifen Tablets)（諾瓦得士）

適應症：晚期乳腺癌和卵巢癌

是一種雌二醇競爭性拮抗劑，能與乳腺細胞的雌激素受體結合，不刺激轉錄或作用微弱，適用於雌性激素受體ER陰性或者陽性的乳腺癌患者（早期和晚期），也適用於男性乳腺癌患者，同時還可以用來作為乳腺癌高危人群（如BRCA基因突變）的預防，另外，年齡較大、皮膚、淋巴結和軟組織轉移的乳腺癌患者也推薦使用。

2、托瑞米芬ToremifeneCitrateTablets（法樂通）

適應症：轉移性乳腺癌

可以產生抗雌激素作用，治療絕經期女性乳腺癌與雌激素依賴性腫瘤或未知腫瘤。

3、氟維司群FulvestrantInjection（芙仕得）

適應症：激素受體陽性轉移性乳腺癌

一種選擇性雌激素受體降解劑，可通過誘導雌激素受體降解而阻斷雌激素受體功能。與palbociclib聯用，治療激素受體陽性，HER2基因陰性的晚期乳腺癌。注意：有腎衰竭或者懷孕的女性患者，請勿使用此葯。

芳香化酶抑製劑

由於絕經後婦女體內的雌激素主要依賴於芳香化酶將腎上腺皮質分泌的雄激素轉化為雌激素，來曲唑為芳香化酶抑製劑，通過抑制芳香化酶的合成，從而減少了雄激素向雌激素的轉化，降低了體內雌激素的水平。所以對激素依賴性乳腺癌有一定的治療作用。

1、阿那曲唑anastrozole（瑞寧得）

適應症：絕經後晚期乳腺癌

可降低血漿雌激素水平，產生抑制乳腺腫瘤生長的作用，適用於經他莫昔芬及其它抗雌激素療法仍不能控制的絕經後婦女的晚期乳腺癌。對雌激素受體陰性的病人，若其對他莫昔芬呈現陽性的臨床反應，可考慮使用阿那曲唑。

2、依西美坦Aromasin (Exemestane Tablets)（阿諾斯）

適應症：轉移性乳腺癌及早期乳腺癌輔助治療

適用於他莫昔芬治療後病情進展的絕經後晚期乳腺癌患者。

3、來曲唑（弗隆）

適用於絕經後晚期乳腺癌（雌激素受體、孕激素受體陽性者或受體狀況不明者）；抗雌激素治療失敗後的二線治療；局部晚期或擴散的絕經後乳腺癌的一線治療；接受過他莫昔芬標準輔助療法5年的絕經後乳腺癌患者的延伸性輔助治療以及激素陽性的乳腺癌早期患者的術後輔助治療。

具體靶向葯情況見下表：

乳腺癌靶向葯一覽表

靶向葯

靶點

美國上市

國內上市

他莫昔芬Nolvadex

ER

1991

是

阿那曲唑anastrozole

芳香酶

1995

是

依西美坦Aromasin

芳香酶

1997

是

曲妥珠單抗TrastuZumab

Her2(Neu,ErbB2)

1998

是

氟維司群FulvestrantInjection

ER

2002

是

來曲唑（Femara)

芳香酶

2005

是

托瑞米芬(Fareston)

ER

2005

是

拉帕替尼lapatinib

Her2(Neu,ErbB2)

2007

是

依維莫司

Afinitor

mTor

2009

是

哌柏西利palbociclib

CDK4/6

2015

是

帕妥珠單抗pertuzumab

Her2(Neu,ErbB2)

2012

是

ado-trastuzumab emtansine(T-DM1)

Her2(Neu,ErbB2)

2013

—

玻瑪西林abemaciclib

CDK4/6

2017

—

來那替尼

neratinib

EGFR/HER2

2017

—

瑞博西尼ribociclib

CDK4/6

2017

—

奧拉帕尼（olaparib）

PARP

2018

—

從上表可以看出，乳腺癌靶向葯大部分已於國內上市，只有少部分還未上市，不過據最新消息稱：

今年1月，羅氏公司已經向CFDA提交了帕妥珠單抗的上市申請，並且已經獲得CFDA優先審批的資格，有望在2018年底獲批。

據國家葯監局藥品審評中心發布《關於徵求境外已上市臨床急需新藥名單意見的通知》，Olaparib已被納入48個境外已上市臨床急需新藥名單。

隨著新葯政策的越來越給力，相信今後國內患者都能夠及時用到每一種新葯。

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