蛋白質組學：後基因組時代精準醫療的擎天巨臂

乾貨 | 靠譜 | 實用

作者：gsdtom

導 讀

了解疾病，我們不僅僅需要了解基因，了解轉錄，更需要了解蛋白質。

雖然人類基因組包含了人體的全部遺傳信息，但蛋白質是完成生命活動的終極執行者，也是機體各種細胞之間差異的決定因素。不同細胞，活躍基因不同，合成的蛋白質也不同，這也包括腫瘤細胞。我們通過了解細胞了解了疾病，但這遠遠不夠，我們還需要了解基因，了解轉錄，更需要了解蛋白質。

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基因組與蛋白質組

蛋白質組(Proteome)的概念最先由Marc Wilkins提出，由"PROTE"和"OME"合成，指由一個基因組(Genome)，或一個細胞、組織表達的所有蛋白質(protein)。

基因組如同人的容貌，長啥樣就是啥樣，不會像川劇變臉一樣瞬間變化無常。當然，如同歲月催人老，容貌最終還是會逐漸改變的。基因組其實也在不斷變化之中，只是不易為人察覺，而一旦察覺，就往往如五雷轟頂。

基因突變的結果往往就是腫瘤。

蛋白質組就沒有那麼固定，它會隨著組織、環境狀態的不同而改變。從蛋白質修飾的角度來看，蛋白質組內蛋白質數目要多於基因組內的基因數目。一條基因可以對應多個蛋白質產物。用雞蛋打個比方，一般一個蛋一個黃，但是如果母雞受到驚嚇或者什麼特殊情況，也會出現雙黃蛋、三黃蛋。

不同生理或病理情況下，基因轉錄出不同mRNA。而mRNA的剪切和編輯可使一個ORF*產生數種蛋白質。加上蛋白質翻譯後的修飾，如糖基化、磷酸化同樣增加蛋白質的種類。更神奇的是，空間結構會對形成的蛋白質產生影響，氨基酸序列一致的一級結構在一定條件下可以形成功能完全不一樣的具有不同空間結構的蛋白質，如朊病毒。擺個POSE就變一個模樣，這種神操作，就蛋白質實現起來輕車熟路。

*ORF開放閱讀框，從起始密碼子開始，到終止密碼子結束，前面是5『UTR，後面是3』UTR，ORF一般是針對mRNA來說的。

可想而知，蛋白質組的複雜性超出基因組。蛋白質組學是分子研究終點，也是對生物體性狀的最直接反映，要了解生命活動的機制，怎能繞開蛋白質組？

蛋白組學的通用流程

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蛋白質組學與腫瘤

腫瘤標誌物是檢測、診斷、治療、監測腫瘤和判斷腫瘤預後的重要工具。蛋白質組學研究的快速發展，給腫瘤標誌物研究注入了新的活力。目前，已在多種腫瘤如肺癌、肝癌、胃癌、結直腸癌、膀胱癌、腎癌中找到了有差異表達的蛋白質，它們有望成為有效的腫瘤標誌物。

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蛋白質組學與胃癌

在後基因組時代，中國蛋白質組學的發展始終與國際齊頭並進。2014年啟動了「中國人類蛋白質組計劃」（CNHPP），期望通過繪製人類十大惡性腫瘤的蛋白質組「地形圖」，在蛋白質這個終極分子維度上理解腫瘤，治療腫瘤。

2018年，國家蛋白科學中心（鳳凰中心）秦鈞教授，北京大學腫瘤醫院沈琳教授和軍事科學院賀福初院士共同、國際首次描繪了瀰漫性胃癌的蛋白質組全譜。

團隊選取了84對樣品，鑒定到11340 個不同的基因產物，覆蓋了腫瘤細胞及腫瘤微環境所有可能表達的蛋白質。研究人員驚喜發現，通過聚類分析，不僅可以將瀰漫型胃癌分為三個分子亞型（PX1~3），並且它們與生存預後和化療敏感性密切相關。而且這種蛋白分型不依賴於任何基因組信息，體現出作為功能直接執行者的蛋白質在臨床科學中所提供信息的重要性和全面性。這是世界上第一次發現亞型與預後和化療有顯著性關聯，對瀰漫型胃癌的精準診治具有重要意義！

團隊還定向檢測了276個腫瘤Driver 基因的突變，發現183個基因能檢出突變。但是，有突變並不意味一定有蛋白表達。有13%（25/183）基因雖然檢測到了突變，卻未檢測到對應的蛋白表達。更神奇的是，有幾例病人有著名的KRAS和NRAS 激活突變，癌旁也發現蛋白，但在癌中卻檢測不到KRAS 或NRAS蛋白。如果基於RAS 基因測序指導精準醫療，對於不存在治療蛋白靶點的腫瘤患者，很可能無法受益。

這提醒我們，精準醫療應結合基因組和蛋白質組，脫離蛋白質組談基因組，有時候會像瞎子點燈——白費蠟。

此外，研究人員還篩選出多個與患者預計生存密切相關的藥物靶標。秦鈞表示：「針對這些靶點最有可能研發出有效的胃癌靶向治療藥物。」

胃癌蛋白質組「地形圖」的完成，標誌著以賀福初院士為首席科學家的「中國人類蛋白質組計劃」（CNHPP）攻下了第一座精準醫學城池，是中國十餘年蛋白質組研究成果的具體展示，是蛋白組學驅動精準醫學的曙光初現。

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蛋白質組學與胰腺癌

因為癥狀「早期不明顯，發現已晚期」，胰腺癌被稱為「癌中之王」，5年生存率很低。

來自日本的科學家們在130個候選蛋白中找到23個變化顯著的蛋白質。為了更加高效地對大量臨床樣本進行分析，他們還開發了一種自動分析系統。俗話說「軟體做的好，實驗輕鬆搞」。他們很快發現IGFBP2和IGFBP3這兩種蛋白在早期胰腺癌患者體內存在顯著變化。

藉助這兩個生物標記物，在15個病人中有12個被發現是早期胰腺癌患者，而用傳統腫瘤標誌物CA19-9，這些病人都呈陰性。這樣的結局，無論對研究人員還是對患者，都應該相擁而泣。

研究人員還發現IGFBP2和IGFBP3對於胃癌，膽囊癌，結直腸癌，十二指腸癌以及肝細胞癌的篩查也十分有效。

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蛋白質組學與肺癌

癌胚抗原（CEA）、sialyl Lewis X抗原（SLX）、鱗狀細胞癌（SCC） 抗原和細胞角蛋白片段（CYFRA）21-1等，是肺癌常用的生物標誌物，但它們無一例外對早期檢測腫瘤不夠敏感。

日本科學家們發現，血清CKAP4蛋白水平可區分肺癌患者和健康對照者。I期腺癌或鱗狀細胞癌患者血清CKAP4水平高於健康對照組（P

研究者Sato博士總結：「使用CKAP4作為生物標誌物可以改變目前治療肺癌患者的做法。此外，通過CKAP4與常規標誌物的組合可以顯著提高診斷準確性。」

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精準醫療的擎天巨臂

蛋白質組學由技術推動、同時也受技木限制的一門發現性科學。如蛋白質通過摺疊形成三維結構，如果摺疊錯誤可導致阿爾茨海默氏病、2型糖尿病和新變異型克-雅病等疾患，但現仍無有效的技術手段研究蛋白質如何正確的摺疊。蛋白質不能直接應用PCR技術，因此蛋白組測量的靈敏度、通量和穩定性一直是困擾蛋白組領域的難題。而且，由於蛋白質組在不同的時間、不同的條件具有不同的蛋白質組分，加上衡量是否是蛋白質組的全部蛋白質尚缺乏必要的尺度。所以，欲得到"細胞內存在的所有蛋白質"是不可能的。但不可否認，蛋白質組學也是目前研究最多、成果較豐富的學科。在這個後基因時代，蛋白質組學必將作為一個擎天巨臂撐起精準醫療的一片天。

2018首屆國際癌症大會

暨第三屆國際癌症代謝與治療大會

暨第四屆全國腫瘤代謝年會

大會時間：2018年10月12-14日

大會地點：中國 上海

2018首屆國際癌症大會暨第三屆國際癌症代謝與治療大會暨第四屆全國腫瘤代謝年會（ICC & CMT）將於2018年10月12-14日在上海召開。上海中科新生命生物科技有限公司，作為中國最早提供蛋白質/蛋白質組研究分析技術的服務公司，質譜系統解決方案的領航者，也受邀參與了本次國際癌症大會。

公司依託中科院上海生命科學研究院，經過多年發展，公司業務線從蛋白質分析化學和蛋白質組學服務拓展到翻譯後修飾組學、代謝組學、精準醫療以及大分子藥物臨床前研究等多方面。已分別在北京、廣州和武漢設立了辦事處。

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秉承「為人類健康事業做出貢獻」的信念，中科新生命整合了疾病的蛋白質組、代謝組和臨床診療數據，為疾病患者、高危人群和臨床醫生提供更加精準的預防、診斷和個性化治療方案。

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