FDA審閱ANDA的BE的常見缺陷
Common Deficiency with BE in ANDA assessed by FDA
FDA審閱ANDA的BE的常見缺陷
By Barbara M. Davit,SvetlanaA. Cherstniakova,Suman Dandamudi,Johnetta F. Walters,
Christina H. Lee,KimberlyW. Raines,KeRen,LeehN. Williamson,andDale P. Conner
目的：仿製葯獲得批准上市前必須要滿足FDA的審評標準，如果仿製葯與參比製劑治療等效，則FDA批准仿製葯產品。仿製葯和參比製劑RLD的生物等效性數據是治療等效方面的重要組成部分。如果申報資料遞交BE部分有缺陷，則申報進度推遲。許多BE缺陷是經常發生且可以避免的。方法：對2001至2008年遞交的ANDABE申報資料進行調研，識別最常見的BE缺陷。結果：23.3%的申報資料都有最常見的與溶出度有關（方法和質量標準）的兩個缺陷，16.5%的申報資料有分析方法驗證和報告的缺陷。如果能解決以上這些缺陷，則仿製葯的審批速度將進一步提高。
1.簡介：
自1984年Hatch-Waxman法案通過後，FDA已批准1000多個仿製葯。從品牌葯到仿製葯的轉變每年都穩定增長。目前，仿製葯佔據美國分發處方葯65%的份額。要上市一個處方葯或OTC產品，申請人必須向仿製葯辦公室（OGD）遞交仿製葯註冊申請（ANDA）。仿製葯辦公室決策特定的仿製葯是否與原研葯（RLD）治療等效性。仿製葯視同與原研葯治療等效性，則仿製葯必須提供證據表明仿製葯與原研葯的藥學等效性、充分的標識（標籤）、在符合cGMP合規條件下生產且與原研葯生物等效。
批准仿製葯是基於仿製葯與原研葯藥學等效和治療等效兩個大方面。藥學等效指的是仿製葯和原研葯含有相同等量的藥性成分、相同的劑型等，符合藥典標準或其他適宜標準（如規格、質量、純度和特性）。生物等效（BE）被定義為在適宜的研究設計中並在相似條件下患者服用相同的分子劑量時，藥物活性成分或活性分子從製劑替代品（pharmaceuticalalternatives）或藥學等效物（pharmaceuticalequivalents）到達藥物作用位點的吸收速率和吸收程度上沒有顯著差異。
BE試驗是為了比較仿製葯和原研葯體內吸收程度和吸收速率，因此提供源於BE試驗的數據是ANDA申報資料中一個關鍵的組成部分。與評估藥學等效性一起，確立生物等效性允許在葯政監管層面上做出治療等效性的結論。仿製葯辦公室的生物等效部（DBE）負責審閱仿製葯申報資料中的BE試驗數據。
對於ANDABE遞交資料中包括的體內研究結果，主要分為四類研究報告：體內溶出度檢測、生物分析方法學、臨床試驗研究報告和統計分析。生物等效部審閱以上四部分的研究報告，識別遞交中的缺陷項，並向ANDA申請人提供建議。由於申請人補正缺陷需要耗費一定時間，因此缺陷項不可避免經常會延遲仿製葯的批准進程。為了改善ANDA申報資料的質量，優化審閱進程，生物等效部實施了以下三個指南：General Bioavailability and Bioequivalence (BA/BE) Guidance (October 2000)，Food Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies Guidance (December 2002) and Electronic Bio-summary Tables (October 2007)。除了創建溶出度方法資料庫（2005年11月）外，還發布了特定產品的生物等效性建議（2007年5月）。儘管上述利用指南和溶出度方法資料庫的措施有助於改善ANDA申報資料的整體質量，但仍然有許多重複性發生的缺陷體現在BE部分申報資料的四個組成部分中。
本研究的目的是為了識別BE部分常見缺陷項，這些缺陷項不必要地延遲了ANDA的審評進程。若申請人悉知缺陷能在申報資料中避免出現此類缺陷時，我們認為向企業提供常見的BE缺陷項信息能避免審評延遲。另外，我們旨在積累大量的ANDA缺陷數據（8年數據）來理解如何的評論反饋有助於企業遞交高質量的ANDA申報資料。
2.方法
利用FDA內部檢索資料庫，檢索2001年1月至2008年12月期間ANDA申報資料中最常見的BE缺陷。選定2001年是首次公開BE指南的第一個完整年，而2008年則是接收了所有申報且至少完成了一輪BE審評。為了對此進行評估，我們僅關注那些含藥物代謝動力學終點的體內BE數據，包括口服固體製劑、經皮給葯系統、咀嚼片、口服混懸液或靜脈注射混懸液。常見的缺陷分為以下幾類：
1. Pharmacokinetic (PK) repeats: the criteria for selection of samples forre-analysis are considered not objective, unscientifically sound or potentially biased toward favorable bioequivalence outcome.
葯代動力學：重新分析樣品的選擇標標準不客觀、不科學或朝有利生物等效性結果的潛在偏倚；
2. Standard Operating Procedure (SOP): the bioanalytical SOPs used in the application were not submitted.
標準操作規程（SOP）：未遞交生物分析的標準操作規程；
3. Long-term storage stability: the long-term frozen storage stability data were not submitted or not enough to cover the whole biological sample storage timeperiod.
長期儲存穩定性；未提交長期的冷凍儲存期穩定性數據，或不足以覆蓋整個生物樣品儲存時間；
4. Potency, content uniformity, and formulation: the potency or content uniformity data for the test product was not submitted. The following formulation deficiencies are commonly found in the ANDA applications:
效價、含量均勻度和處方：未提交供試品的效價和含量均勻度，以下為ANDA申報資料中常見的處方缺陷：
4.1The information on colorant or flavor used in the test formulation submitted was not submitted.
供試品中著色劑或調味劑的信息未提交
4.2 One or more excipients are over the limit in the inactive ingredient guide.
一個或多個輔料的用量超過IIG資料庫中的上限
4.3 Based on the maximum daily dose of the drug and formulation, the intake of iron from the drug may exceed the limit of 5 mg per day.
基於藥品和處方的日最大攝入量，鐵元素的攝取量超過5 mg/天的限度。
5. Dissolution specification: the in vitro dissolution testing specifications were not proposed or not as recommended by DBE.
溶出度質量標準：體外溶出檢測質量標準未採納DBE建議的質量標準。
6. Dissolution method: the dissolution method used in the application is not optimal or not consistent as that suggested by DBE.
溶出度方法：溶出度方法不是最優化的或與DBE建議的方法不一致。
7. Dissolution other: dissolution deficiencies that cannot be categorized into specification or method:
其他溶出度相關的問題：不能歸結為質量標準或方法的溶出度缺陷有：
7.1 Failure to submit individual dissolution data for each of the 12 units of testand reference products.
未提交供試品和參比製劑12個單位的每片的溶出度數據
7.2 Incomplete dissolution testing (for example, lacking dissolution data in multimediafor extended release products and alcohol dose dumping data for certain products).
不完整的溶出度檢測（如遲釋製劑缺少在多溶出媒介中的溶出度數據，某些特定產品缺乏酒精劑量傾卸數據）
7.3 Failure to provide information on dissolution testing date and site address
未提供溶出度檢測日期和測試地點信息等
7.4 High variability in dissolution data.溶出度數據具有高變異性；
8.Bio-summary tables: the 16 summary tables for BE studies (available to the industryon OGD』s website) are not submitted or incomplete.
生物總結表：未提交BE試驗的16個總結表或不完整；
9.Unjustified exclusion of subjects: Subjects are excluded from statistical analysis without proper justification.
不合理的受試者排除：未有適宜的合理說明，受試者排除統計分析
10. Analytical issues: deficiencies related with analytical method validation or analytical report:
分析問題：有關分析方法驗證和分析報告中的有關缺陷如下：
10.1 Insufficient submission of analytical raw data from the study runs of all the subjects.
試驗所有受試者的分析原始數據提交不充分；
10.2 Incomplete bioanalytical report (for example, missing dilution integrity data,stock stability data, absolute recovery data).
生物分析報告不完整（如缺失稀釋液的完整性數據，儲備液的穩定性數據和絕對的回收數據）
10.3 Lacking chromatograms for 20% of study subjects.
缺少20%受試者的圖譜
11.General other: deficiencies that do not fall into any of the categories above:
其他一般性缺陷：未落入上述類別的缺陷有
11.1 Dropping subjects who are assumed outliers from statistical analysis without adequate justification.
未有充分的論證，脫落受試者被假定為統計分析的數據異常點
11.2 Improper submission or missing of electronic data files which are required for statistical analysis.
統計分析文件的不正確的遞交資料或缺少電子化的數據文件；
11.3 Inadequate information on the failed bioequivalence study.
未遞交失敗BE試驗數據
3.結果與結論
為了識別自2000年10月以來實施通則性的BE/BA指南後ANDA BE部分常見的缺陷項，我們收集了自2001年1月至2008年12月期限遞交的2484個ANDA進行調研。發現上述ANDA都有一個或多個上述缺陷。詳見圖1。
為了改善ANDA的申報資料，加速仿製葯審評進程，仿製葯辦公室出台了許多指導性文件，並公開了許多資料庫，如FDA在2005年11月創建了在線溶出度資料庫。該資料庫提供了體外溶出度方法，該方法是今後需要納入產品穩定性考察和質量控制項目中的。溶出度旨在預測藥物體內（如藥物代謝動力學特徵）特性。自從創建該資料庫後，有關溶出度方法的缺陷顯著減少：從26.6%（2001-2005）至15.1%（2006-2008），詳見圖2。然而，有關溶出度質量標準的缺陷卻從2001年至2008年有所增長。溶出度質量標準是基於遞交溶出度數據的最終評估而定的。常見的缺陷是通常FDA會要求一個更為嚴格的質量標準。從圖2我們可以總結得出，在線溶出度資料庫的建立能極大改善藥品的質量，進而加速仿製葯的審評過程。
值得注意的是，2003年之前，若申請人採用的溶出度質量標準與FDA推薦的不同，則仿製葯辦公室會發放一份信件，向申請人推薦適宜的溶出度標準，但這並沒有將這封信定義為缺陷信。在2003年初，仿製葯辦公室進行程序性變更，開始在初次審閱ANDA時就溶出度數據寄送缺陷信。因此，自2003年開始，FDA提議的溶出度質量標準與申請人擬議的溶出度質量標準的差異被視為缺陷項。這個程序性的變更也解釋了為什麼自2003年起ANDA的缺陷比例增加。
除了上述所提及的生物分析和溶出度缺陷外，BE申報資料中的通常出現的其他缺陷見圖3。較為常見的缺陷有：未提交SOP，缺失論證原料葯在生物體液冷凍樣品的穩定性數據，生物分析原始數據不完整的數據集。FDA建議生物分析的SOP，長期冷凍的儲存穩定性記錄和所有生物分析原始數據集作為接受ANDA進行審閱的形式審查標準。絕大多數上述缺陷重複性發生，而許多缺陷是可以避免的。
總之，我們希望此類信息的出版能協助製藥行業採取措施降低BE部分遞交資料中的重複性出現的缺陷。可接受、完整和組織良好的BE申報資料對於仿製藥行業是很有價值，也最終會受益於美國民眾儘早地獲及仿製葯。
原文轉載，請標明出處「Alma葯政法規解讀」，謝謝！
廣而告之：
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