慢阻肺患者個體化治療的目標是否能夠實現？

「學術論道 共話慢阻肺三大熱點,[559].醫師報,2018-8-2（18）

近年來，國際指南對慢阻肺的定義、發病機制、評估、個體化治療、急性加重及合併症等方面均進行了全面修改，其中一些觀點尚需在臨床上進一步驗證，因而引發國內外慢阻肺領域專家學者的廣泛討論。讓我們一起聆聽國內專家的剖析，共同探討慢阻肺的國際熱議話題。

慢阻肺患者個體化治療的目標

是否能夠實現？

在醫學向個體化治療轉變的歷史時期，慢阻肺個體化治療目標主要集中於改善癥狀以及降低預測風險。未來慢阻肺個體化治療方案很可能依據患者基因型和生物標誌物變得更有針對性，以及肺康復的個體化途徑。慢阻肺是一個常見且複雜的疾病，在預防和針對不同亞型的個體化治療上需要更多關注，如何將GOLD診治策略與中國臨床的實踐結合起來，針對不同患者的病情進行個體化治療是我們值得深入探討的話題。

正

方

反

方

正方

中國醫科大學附屬第一醫院呼吸與危重症醫學科

尹燕：目前慢阻肺患者實行個體化治療已經開展

儘管慢阻肺患者均須符合不可逆氣流受限的診斷標準，但其在遺傳學、生物學、臨床表現、預後轉歸等多方面存在異質性。例如，不同程度肺氣腫表型的慢阻肺患者存在單核苷酸多態性的差異。

不同的患者支氣管擴張劑療效不同，非肥胖的女性患者更易從異丙托溴銨的治療中獲益，合併哮喘特徵的患者需要應用糖皮質激素治療；不同的患者對其呼吸困難的感知存在差異，急性加重頻髮型患者具有更高的Borg評分。此外，慢阻肺病程中易合併/並發肺癌、骨質疏鬆、冠狀動脈鈣化、骨骼肌功能障礙等疾病。因此，僅僅單純評估患者病情是否加重或緩解，不加區別地對患者進行雷同治療無疑是不恰當的，根據患者基礎疾病情況制定個體化醫療策略勢在必行。

自從2011年GOLD指南中提出根據肺功能、癥狀、急性加重風險進行綜合評估以來，臨床醫生對慢阻肺的認知已逐漸由從氣流受限性疾病轉向關注疾病複雜性和異質性，有效的個體化診療方案的制定成為近年來研究的熱點及難點。不同的臨床表型有不同且特異的治療策略。

2012年，西班牙慢阻肺指南GesEPOC）首次建立了基於臨床表型的藥物治療方案。GesEPOC 2017中，原來的病情嚴重程度分類已被更簡單的危險分層（低危或高危）所替代，新的危險分層基於肺功能、呼吸困難等級、急性加重史進行評估，且推薦僅對高危患者確定臨床表型,，分為四種：(1)非急性加重表型；(2)哮喘慢阻肺重疊（ACO）；(3)急性加重肺氣腫型；(4)急性加重慢性支氣管炎型。

根據患者的風險分層和臨床表型，採取不同的藥物治療，更加傾向於個體化治療。嗜酸粒細胞(EOS)是新近發現的能夠預測慢阻肺急性加重的生物標誌物，40%慢阻肺患者具有高EOS表型，即外周血EOS≥2%，而有證據顯示高水平的血EOS與慢阻肺急性加重風險增高相關，這種風險可部分地被長期吸入型激素治療所降低。美泊利單抗是一種人源性的單克隆抗體，能夠通過封閉IL-5降低血和組織的嗜酸粒細胞。

METREX研究指出，美泊利單抗可降低慢阻肺患者中重度急性加重的頻率。METREO研究指出，100 mg美泊利單抗可降低EOS表型慢阻肺患者中重度急性加重的頻率。這是慢阻肺個體化治療的一個典型案例。

雖然，慢阻肺亞型或表型相關研究已取得一定的進展，但不同研究的聚類結果存在著顯著差異，且目前分型尚沒有達成共識並缺乏重複性及可持續性。因此，如何聚類分析及識別慢阻肺亞型、建立多維評估和實行精準的個體化治療將是未來慢阻肺領域研究的主導方向。

反方

復旦大學附屬中山醫院呼吸與危重症醫學科

張靜：慢阻肺穩定期個體化藥物治療的時代還為時過早

實現穩定期慢阻肺個體化藥物治療是我們努力的方向。學界已經公認，慢阻肺是一個高度異質性的疾病，體現在四個層面：（1）基因層面的疾病易感性多種多樣；（2）致病因素層面，包含吸煙、生物燃料、大氣污染、生長發育等等；（3）生物學網路層面，即「內型」，多可由某個或某些生物標誌物反映；（4）臨床表型，如癥狀、急性加重、對治療的反應、疾病進展速度等等。不同的慢阻肺患者對治療措施的反應存在差異，因此個體化治療是有必要的。

但是，目前所掌握的慢阻肺疾病知識和病情評估的技術手段還遠未能實施真正的慢阻肺個體化治療。從基因層面，唯一確認可檢測並且由治療手段的為α1-胰蛋白酶缺乏，然而這種情況僅見於少部分慢阻肺，而絕大部分慢阻肺的發病牽涉到多個分子及其基因多態性，是否能找到單一有效的基因靶點目前還不明確。不同暴露因素所致的慢阻肺是否存在特定的可治療因素還不明確。近年來，在生物標誌物方面有了些進展，但是能夠預測藥物治療反應的指標並不多，僅有EOS計數升高預示患者更能從長期吸入糖皮質激素治療獲益。在臨床表型方面，已有臨床證據提示合併哮喘、呼吸困難等癥狀水平、既往急性加重次數及其嚴重程度等可以幫助我們選擇藥物種類，但是對於和疾病發生髮展密切相關的小氣道功能、氣道炎症反應類型等方面，仍缺乏可靠、簡便、重複性好、經大樣本研究驗證的檢測方法，也沒有針對性強的治療藥物。

可見，現階段所謂的「個體化治療」更多的是根據個別疾病特徵在有限的幾類藥物中加以選擇、組合，而缺乏直擊發病機制的檢測手段和藥物。況且，值得注意的是，上述有限的幾個疾病特徵很難做到準確評估，例如EOS計數的影響因素很多，是否合併哮喘對於病史不清楚、癥狀不典型的患者難以釐清，呼吸困難除了慢阻肺之外原因多種多樣（心臟疾病、貧血等都可以引起呼吸困難），既往急性加重次數更是依賴於患者的體認和報告。

綜上所述，現在奢談慢阻肺的個體化治療還為時過早，尚有待更多研究證據以及更敏感、客觀、重複性好的檢測技術。

點評

北京大學第三醫院呼吸與危重症醫學科 陳亞紅：

在現代醫學中，技術正讓個體化診療的實現成為可能。而個體化，正是「4P」醫學模式（4P medical model）所倡導的元素之一。近年來，隨著基因技術和健康理念的發展，醫學模式正逐漸走向「4P」醫學模式（4p medical model）：預防性（Preemptive）、預測性（Predictive）、個體化（Personalized）和參與性（participatory）。可以看到，從生物-心理-社會模式到4P醫學模式，現代醫學更以人為主體，強調人的主動性。4P醫學模式是以解決慢性病問題為首要目標。慢阻肺作為一種常見而重要的慢性呼吸系統疾病，新近發表的全國慢阻肺流行病學調查發現40歲以上患病率為13.7%，與「高血壓、糖尿病」患病人數等量齊觀，應該採取4P醫學模式。

尹燕教授指出國內外慢阻肺指南基於循證醫學研究的證據，已經開始基於臨床表型給予個體化治療，而張靜教授則指出現階段針對慢阻肺的臨床表型和治療方法仍然不全面，應該繼續深入挖掘其內型，明確其發病機制和潛在的個體化治療靶點。在過去的幾十年，我們對於慢阻肺的認識已經發生了翻天覆地的變化。過去，我們僅依據FEV1來判斷慢阻肺的嚴重程度；如今，我們根據表型分類採取不同的藥物治療。臨床表型的提出是慢阻肺個體化治療的一大進步，但無論是GOLD、GesEPOC還是中國指南，已知的臨床表型都具有局限性，不能完全包括所有慢阻肺患者，也不能顯示慢阻肺合併症，對未來急性加重的判斷也不精確。未來，結合環境因素、營養因素、臨床表型、生物標誌物、微生物組學、蛋白質組學、代謝組學、基因組學、大數據、物聯網技術的發展，以及更多循證醫學證據的加入，會有更多新的臨床表型被發現，將真正實現對每個慢阻肺患者的個體化治療。

《醫師報》8月2日18版

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！