面對超級細菌，單抗成為後抗生素時代利器

曾幾何時，細菌感染奪去了成千上萬人的生命。隨著青黴素在20世紀上半葉被發現並在臨床上廣泛應用，抗生素大大降低了細菌感染導致的死亡率，為全人類的健康做出了巨大貢獻，這是毋庸置疑的。然而，人們對抗生素過分依賴，不合理使用和濫用十分普遍，導致耐葯菌不斷滋生，成為殺不死的 「超級病菌」，繼續威脅人類健康。

耐葯菌從何而來？

物競天擇，適者生存。世間萬物都遵循著這一生存法則。人類如此，細菌同樣如此。人類為了生存，發明了各種作用機理的抗生素抵抗細菌的威脅，贏得一次次勝利。而對細菌來說，面對抗生素給予的選擇壓力，也同樣在變得更強大。所謂選擇壓力（selective pressure），又稱為進化壓力，指外界施與一個生物進化過程的壓力，從而改變該過程的前進方向，或者說是達爾文的自然選擇，即是指自然界施與生物體選擇壓力從而使得適應自然環境者得以存活和繁衍。通俗來說，在長期使用抗生素的過程中，占多數的敏感菌株不斷被消滅殆盡，而原本屬於少數派的耐葯菌株存活下來，並且獲得更多生存空間就大量繁殖，代替敏感菌株，這就使得細菌對抗生素的耐葯率不斷上升。

細菌同人類的生存競爭，如同「魔高一尺，道高一丈」一般，輪番佔據上風。為了能夠同時對抗多種細菌，人類熱衷於開發廣譜抗生素。因此，生存下來的細菌如同練就了金剛不破之身，可以對多種抗生素耐葯，逐漸形成多重耐葯菌、廣泛耐葯菌以及泛耐葯菌。令人擔憂的是，新葯研發效率低下，後勁乏力，治療細菌感染的傳統抗生素承受巨大壓力，人類健康面臨嚴峻挑戰。這引起「後抗生素時代」的恐慌，如同抗生素髮明並廣泛應用之前那樣，人類面對細菌感染無葯可治。

前些年，研究人員提出了「ESCAPE」病原體概念，著重強調了對人類威脅最大的細菌，具體來說包括：

Enterococcus faecium 屎腸球菌

Staphylococcus aureus 金黃色葡萄球菌

Clostridium difficile 艱難梭菌

Acinetobacter baumannii 鮑曼不動桿菌

Pseudomonas aeruginosa 綠膿桿菌

Enterobacteriaceae 腸桿菌

此外，WHO在2017年從全球公共衛生角度考慮，提出了優先研發病原體名單，除了將結核病單獨列出之外，還有其他12種病原體是WHO呼籲研究機構放在新葯研發的優先位置：

上述耐葯菌引起的院內感染在重症和免疫受損患者中十分常見，且都是危及生命的，亟需開發新葯加以遏制，否則我們將面臨無藥可救的窘境，任由細菌侵蝕。在這樣的背景下，人們一方面在致力於合理使用抗生素，另一方面也在研發新型抗生素抵抗耐葯菌（見：風雨六載 | 中國限抗 VS 美國促抗的背後……）；雖然取得了一些成績，但形勢依然嚴峻，特別是在新葯研發領域。由於生物進化的選擇壓力，抗生素和耐葯菌是一場你追我趕的競賽，人類沒法保證自己在這場競賽中始終處於領先地位，而一旦被耐葯菌超出，死神隨時就會降臨。那麼有沒有一種方法可以擺脫這場無止境的賽跑呢？

以史為鑒，尋找出路

從致病機理來看，細菌病原體產生毒力因子，阻止宿主清除病原體，從而入侵深層組織並破壞宿主細胞。除了利用抗生素直接抑制或殺死細菌之外，科學家還想到開發具有病原體專一性的抗體療法預防和治療細菌感染。抗體是適應性免疫系統產生的天然蛋白。人體經被動免疫，不僅能夠中和毒力因子，同時加強宿主對病原體的免疫應答能力，這樣就不會發病了。

抗體被動免疫預防或治療細菌感染並不是全新理論，早在抗生素髮現之前，人類就在血清療法中成功實踐了這樣理論。自19世紀末以來，人們採用血清療法治療各種感染病，包括白喉、肺炎、腦膜炎、丹毒、炭疽等，證明抗體療法是對抗感染疾病的有力武器。這種治療手段的耐藥性可能性很低，原因就在於並不直接殺死或抑制細菌病原體生長，而是將細菌病原體產生的毒力因子中和。如此一來，不僅阻止致病過程，也避免了選擇壓力，耐葯菌也就不會快速過度生長了。

不過，在人體內使用異源血清會產生免疫併發症，再加上成本高，血清療法後來被價格更便宜，且更加安全的廣譜抗生素所取代。時過境遷，有些問題是可以採用現代技術解決的。血清抗體是具有不同特異性的多克隆抗體混合物，如今抗體純化工藝顯著改善，再加上全人源技術，免疫併發症可以大幅減少。此外，相比抗生素結合廣泛細菌目標，大部分單克隆抗體只結合入侵病原體目標，這種專一性特點曾經讓喜歡廣譜藥物的廣大製藥公司摒棄，如今看來卻是一種優勢，原因在於廣譜抗生素會將原有微生態全部破壞，導致生態失衡以及諸如艱難梭酸菌結腸炎等疾病。

單抗療法在細菌感染領域的開發和應用遠比其在腫瘤和自身免疫系統疾病領域要少的多。原因有多方面，包括市面上已經有大量抗菌葯，留給單抗療法的市場較小，而單抗療法本身費用高昂，且微生物存在抗原變異。不過隨著抗生素耐藥性問題日趨嚴重，尚無抵抗新致病菌治療手段，以及單抗聯合治療越來越普遍，再加上單抗開發手段越發先進，單抗預防和治療細菌感染的前景值得期待。

抗體療法和抗生素差異

前景是光明的，道路是曲折的

目前來說，單抗療法的主要劣勢在於成本高和使用繁瑣。不過，隨著高表達細胞株和連續工藝技術提高，單抗的成本不斷在降低，逐漸達到可以承受的程度；而對於重症患者來說，即使是使用抗生素，一般也都是採用輸液方式，這和單抗給葯也沒有差別。因此，這兩點劣勢也並非不能克服。反觀其優勢，有理由相信單抗是十分值得投入到預防和治療細菌感染的武器庫中的。

第一，單抗具有專一性，只針對特定病原體。一旦前期診斷確定病原體後，就可以採用相應單抗直接產生作用，也不影響有益菌群，安全性更高；

第二，單抗並不是直接殺死細菌，而是中和毒力因子，所以和抗生素不一樣的是，單抗不會與其他細菌產生交叉耐藥性；

第三，單抗半衰期比抗生素更長，單次給葯後可以維持數周甚至數月；

第四，單抗的作用機理表明其不會與抗生素有相互作用，也不會產生限制；

第五，單抗與抗生素聯合使用，無論是治療還是預防都可以減少抗生素使用，同時降低耐藥性產生的風險；

第六，單抗可以增強宿主細菌清除，抑制細菌定殖，減少炎症後遺症；

雖然，單抗療法在耐藥性問題日趨嚴峻的當下越發顯現其優勢，但不得不說，困難和挑戰還是不少的。

首先面臨的障礙就是缺乏有效的動物模型可以準確模擬人類感染。由於單抗療效的優劣主要取決於其與宿主免疫系統協同的能力，而不是像抗生素那樣可以在試管中就可以觀察到抑制細菌生長的能力，單抗必須在臨床前階段採用動物模型進行研究。但是目前使用的感染模型包括：接種數量極高的病原體、實驗室傳代的標準菌株、特異性近親繁殖小鼠，以及非自然感染途徑。

其次，細菌在不同動物體的致病機理有所不同。有些引起人體嚴重複雜感染的菌株在小鼠和大鼠體內會迅速清除，造成藥效假象，這也是為什麼臨床前研究十分成功的藥物到了2期臨床試驗卻折戟沉沙。相反，在動物實驗中沒有效果的候選單抗不見得會在人體內失敗。

單抗開發的另一個障礙是臨床上病原體抗原異源性。已有研究表明，臨床菌株具有廣泛的微進化和異源性，這樣一來，採用實驗室標準菌株所做研究而得到的結論，其普遍性就受到質疑了。大腸桿菌和肺炎克萊伯菌的蛋白表位是高度保守的，但是這種保守是因為表位被高度變異多糖層所隱藏。這種變異性就使得抗體聯合用藥或者是給葯前快速準確診斷十分必要。這也是為什麼廣譜抗生素在治療各種細菌感染中得到廣泛應用，而抗體療法無法在第一時間成為市場主流。

抗體結構本身也會帶來一些挑戰。和小分子藥物結合單一靶標不同，單抗是大分子，有兩個及以上結合位點。同型和亞類抗體骨架不同，通過限制結合位點構型，不僅影響下游功能，也影響結合親和力。想要確定何種同型和亞類可以改善結合和效應功能，必須進行更多研究工作。

最後，由於感染進展相比癌症和免疫系統疾病更加迅速，因此精確判斷何時給藥單抗治療感染也是一件十分挑戰的問題。單抗是一種利用免疫系統的治療手段，對於免疫系統受損的患者來說到後來也就沒有效果了。

雖然在單抗研發過程中，發現合適的靶標和優化單抗效果還面臨諸多挑戰，但總體來說，單抗具有良好安全性，隨著技術不斷進步，成本也會降低，其葯代動力學特性有助於單抗開發成有效的治療手段。

成功姍姍來遲，但不會缺席

2012年12月迎來了全球第一個用於細菌感染的單抗藥物。美國FDA批准了GSK的Raxibacumab，用於與抗生素聯用治療吸入性炭疽病。吸入性炭疽熱非常罕見，但暴露在感染動物、受污染動物產品或有意釋放炭疽孢子的環境中可能導致吸入性炭疽熱。當人吸入炭疽菌孢子後，炭疽菌會在人體內複製併產生毒素，這會導致嚴重且不可逆的組織損傷甚至死亡。這兩種藥物都可以中和這種毒素。炭疽熱是一種潛在的生化恐怖襲擊威脅，原因是炭疽孢子難以被摧毀並且可以通過空氣傳播。2016年3月，美國FDA又批准了Elusys的Obiltoxaximab，同樣用於治療吸入性炭疽病。

雖然這兩個藥物是針對少見的炭疽熱，且更多的是為了美國應對可能遭受的恐怖襲擊，對於全球抗擊耐葯菌戰鬥並無直接益處。但是，人們可以看到單抗藥物是可以用於預防和治療細菌感染的。果然，沒有等待多久，抗擊耐葯菌的武器庫中終於迎來了第一個單抗藥物，從此有了一個全新選擇。

2016年10月，美國FDA批准上市默沙東（Merck Sharp Dohme）的Bezlotoxumab（商品名Zinplava）。Bezlotoxumab是一種全人源單克隆抗體，結合艱難梭菌毒素B，用於正在接受艱難梭菌感染抗菌藥物治療或艱難梭菌複發高風險的18歲及以上患者減少艱難梭菌感染複發。

下面簡單介紹一下艱難梭菌感染和Bezlotoxumab。

什麼是艱難梭菌感染（Clostridium difficile infection，CDI）和艱難梭菌毒素B？艱難梭菌毒素B破壞腸壁，引起炎症，從而引發艱難梭菌腸炎癥狀，包括腹痛和腹瀉。艱難梭菌感染致病機理如下：

一旦出現艱難梭菌複發，後續複發風險就會逐漸上升，不得不繼續接受抗生素治療。隨著抗生素用藥次數和用量增多，出現耐葯菌的概率自然就會大幅上升。

艱難梭菌感染（CDI）發病率呈現上升趨勢，就美國2011年的數據來看：

45.3萬例患者

2.9萬例死亡

8.3萬例首次複發

5.3萬例多次複發

長期以來一直沒有批准用於預防CDI複發的療法，而抗生素療法可以治療CDI，但是不能用於預防複發，相反還會加重破壞腸道菌群。

Bezlotoxumab最初是由麻省大學醫學院MassBio實驗室聯合Medarex（已被施貴寶收購）開發，後於2009年轉讓給默沙東，並於2016年獲得美國FDA批准上市，填補了預防CDI複發領域的空白。兩項大型3期臨床試驗MODIFY I和MODIFY II表明單次給葯抗毒素藥物Bezlotoxumab聯用艱難梭酸菌抗生素標準療法相比單用標準療法，可大大降低艱難梭酸菌感染複發，而且這一作用可以維持12周，即使是艱難梭酸菌複發高風險人群也是如此。聯合療法預防CDI複發率可以降低約40%。

在第一個用於抵抗耐葯菌的單抗藥物批准上市之後，我們對單抗藥物抵抗其他耐葯菌有了更多期待。以下梳理了用於預防或治療耐葯菌的正處於臨床研究中後期的單抗藥物，從數量上看雖然遠少於目前十分熱門的腫瘤免疫和自身免疫系統領域，但從改變抗菌策略和充實抗菌產品線角度來看，意義是深遠的。

中後期臨床研究階段的抗耐葯菌單抗藥物

抗生素大國，不能缺席

作為一個抗生素大國，中國為全球供應抗生素中間體、原料葯和製劑，國內無論是獸用還是人用也消耗大量抗生素。很多本土葯企是靠抗生素髮家致富的，國營企業也好，民營企業也罷，對抗生素事業念念不忘。但是面對步步趨緊的限抗政策，又心生膽怯，在盡量保住老本的同時另謀出路。能夠堅守抗生素新葯研發的企業少之又少，對此表示讚賞，畢竟在耐藥性問題越發嚴峻的當下，我們仍然迫切需要新葯抗擊耐葯菌。

山窮水復疑無路，柳暗花明又一村。在抗擊耐葯菌的戰場上，我們所能開發的武器除了抗生素，還能有其他，包括如今紅紅火火的單抗藥物。單抗藥物以其獨特的作用機理，不會產生新的耐藥性問題，還可以與抗生素聯合使用，減少抗生素使用，更好地預防耐葯菌感染。從眾多抗生素企業來說，不僅與原有產品線有機組合，還能順勢進入單抗研發生產，並以此拓展到其他治療領域。

當然抗體抗菌葯還是一個新興的領域，美國FDA批准上市藥品也很少，在研產品也不是特別多。不過，我們還是十分欣喜地看到，國內也有先行者投身其中。

2018年2月，深圳海普瑞與上表中提到的Aridis公司成立合資公司，引進AR-301和AR-101兩個在研藥物，開創了這一領域的合作先例。

2018年7月，傳染病免疫診療技術協同創新平台在上海成立，該平台著眼於打通從原創發現到創新疫苗和抗體藥物的研製路徑，研製抗感染抗體和新型疫苗，提升我國傳染病相關生物醫藥領域的國際競爭力。

2018年7月，同濟大學醫學院與邁威（上海）生物科技有限公司簽署人民幣2500萬元的技術轉讓協議，雙方將基於同濟大學醫學院抗感染藥物研究實驗室研發成果，合作開發具有自主知識產權的抗「超級耐葯菌」感染的單克隆抗體藥物。此次轉讓的成果是基於超級耐葯菌感染後損傷人體組織的重要毒力因子而開發的人源化單克隆抗體靶向藥物。

星星之火，可以燎原。雖然現在從事抗感染單抗藥物研發的企業和機構還很少，但是有理由相信，我國面臨嚴峻的耐藥性問題，對全新抗感染藥物的需求是十分迫切的。隨著臨床應用取得更多實際獲益和實踐經驗，以及單抗生產檢測技術不斷進步，成本進一步降低，單抗藥物在抗感染領域將會有更大作為。

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