諾獎得主約阿基姆·弗蘭克：醫學的進步非常少，少於挑戰出現的速度

2017年12月10日Joachim Frank接受瑞典國王給其頒發諾貝爾獎。圖片來源：諾獎官網, Pi Frisk

約阿基姆·弗蘭克（Joachim Frank）在 2017年被授予諾貝爾化學獎，以表彰其在冷凍電鏡技術上做出的卓越貢獻。通過這項技術，研究者可以展示一個完整高清的分子三維結構，它將生物化學領域研究帶向了一個新紀元。弗蘭克在接受《環球科學》採訪時表示，冷凍電鏡技術的出現，將對醫學產生非常大的影響，有助新葯的研發，而且冷凍電鏡技術還遠遠沒有完成它的任務，甚至才剛剛起步。

在8月10日至12日，2017年諾貝爾化學獎得主約阿基姆·弗蘭克出席了由厚易控股和 《財經》雜誌聯合主辦的世界科技創新論壇。在論壇上，弗蘭克向大眾闡述了冷凍電鏡技術獲獎的原因，並在會後接受了《環球科學》記者的採訪。

弗蘭克教授在主題 「科學與文明」的大會上發表演講，圖片來源：財經

生化研究的新紀元

三維分子結構這一名詞直到2013年才逐漸被科學界提起，原因之一就是在當年誕生了生物化學界里程碑式的發現，冷凍電鏡技術。理解事物之前你得先能夠看清楚這個物體是什麼樣子，這是很關鍵的。但是在生化研究上，分子結構研究一直是一個空白，因為很長一段時間我們沒有合適的技術來觀測和產生高清的三維分子結構。

同一線粒體分子在電鏡下的結構圖，2011年（左）和2016年（右）圖片來源：《THE DEVELOPMENT OF CRYO-ELECTRON MICROSCOPY》

弗蘭克教授演講中表示「以前的技術是利用X射線來測定微分子的結構，這個分子必須是非常有規則的，它的尺寸和尺度必須達到一定的要求。並且X射線無法在結晶狀態下讓分子保持原有的形式。這也就是60年代的顯微鏡所能做到的。」

「在之後冷凍技術的興起，可以讓分子被放置在網格上之後，用液態乙烷進行快速冷凍定型。然後在此基礎上我們能夠獲得不同的動態的圖像，此時分子是自由的，電子劑量很低，這樣可以不傷害分子。」

此時冷凍技術已經有了，但是這種平面拍攝的圖像並不能讓人了解分子結構。所以基本上沒有很大的參考價值。如果能有一個方法將圖像進行對稱分析，平衡結合後展示成三維的那麼就是如虎添翼的進步了。弗蘭克就做到了這一點，「我們需要對圖像進行對齊，然後找到每個分子的定像，這是我們不了解的，我通過計算的方法進行分組平衡，最後是把圖像轉化為三維的密度圖。這個計算方法的概念最早是在1975年，並且在1986年曾經應用，成功轉化了一個三維圖像。

研究者現在可以通過冷凍生物大分子穩定分子結構，並且和可視性處理結合起來使得我們可以看見從未見過的世界。

左側是2013年可以看到的分子結構，右側為現在。圖片來源：《They captured life in atomic detail》

更清晰的分子世界

「為了研究生命的運轉原理，讓醫學研究人士更有效的開發藥物，我們首先必須要了解細胞裡面的微小分子的結構。人體是由很多微分子組成的，我們只有了解這些結構，才能理解分子是怎樣運作的。」

這種研究確實在最近幾年卓有成效，在過去數年內分析得到的分子結構數量繁多：化療或者抗生素耐受蛋白；調控生理節律的分子結構；光感成像的分子結構；讓人能聽見聲音的感受器。冷凍電鏡技術的發展，讓更多構成我們人體的結構正在或將被人類發現和展示。

2016年，南美洲開始出現新生兒腦損傷疫情，而經發現幕後黑手就是寨卡病毒。面對爆發的疫情，研究人員開始將控制疫情的希望投向了剛興起的冷凍電鏡技術。為了生產更有效針對病毒蛋白的藥物，研究人員首先必須看得清寨卡病毒的結構，病毒表面有什麼樣的蛋白結構對於後續研究至關重要。而這一切在冷凍電鏡的幫助下都事無巨細地展示在科學界面前，極大地加速了藥物的研究開發。

（a）生理節律控制蛋白（b）聽覺壓力感受蛋白（c）寨卡病毒 圖片來源：《They captured life in atomic detail》

「冷凍電鏡技術的出現，從長期來看將對醫學產生非常大的影響。分子的很多結構之前是我們沒有辦法來研究，最近技術的進步，已經是我們可以清楚地看到蛋白結構。這意味著我們在將來可以針對很多的疾病，研發出非常有效的葯，而在以前這些疾病還沒有有效的辦法治療。」

科學與文明

弗蘭克教授針對大會主題也進行了觀點闡述，他認為科學與文明是一個密不可分的整體，任何科學技術都會影響當時文化和文明的發展和走向。「科學是以規則為基礎運作的，它能推動技術的進步，隨著技術的進步，文明會不斷得到重塑。科學和技術彼此加強促進，並且對文化和文明產生重大的影響，其中電的發明和使用就是一個很好的例子，在電力出現後工作將可以不按照白晝來區分；還有一個例子就是計算機器的發明，這種科學發展的速度和進度對社會起到很多推動作用。」

科學的進步同樣會使人們的科學思維發生變化，從而推動科學的進步。教授同樣指出這種科技上的變化也同樣會使得文明受到威脅，「這些變化有著自己的一些勢頭和規則，氣候變化就是其中最令人可怕和緊迫的，科學在引領我們的同時，也要應對一些我們沒有辦法控制的力量。」弗蘭克教授表示「現在醫學方面的進步非常少，少於挑戰出現的速度，而且往往是一些富裕的人才可以享受的。我覺得未來科學和技術能夠起到重要的作用，但是前提是人類一定要保證科學繼續存在。

在此次論壇上，《環球科學》記者也對約阿基姆·弗蘭克進行了面對面的採訪：

環球科學：弗蘭克教授您好！冷凍電鏡技術的迅速發展，已經使得結構生物學家可以更快地研究一個生物大分子，並且觀測到一個大分子結構就能發高分文章。這讓我們聯想到另外一類技術CRISPR/Cas9，這個技術當年也是很容易發頂尖文章，但現在已經不可能，轉而做基因治療和動物模型。那麼您認為冷凍電鏡技術要如何改進讓它能夠更加可持續性地發展？

弗蘭克：這麼說並不完全準確，現在冷凍電鏡技術並不能僅僅通過觀測大分子就發表文章。可能在兩年前確實如此，但現在你必須有一個完整的故事，並且這個故事必須足夠深入。你必須讓雜誌編輯認為你研究的這個分子結構有足夠的亮點。當然對於CRISPR技術來說，現在確實處於一個鼎盛期，我們要如何發展也可以參照這些技術的方向。

環球科學：電鏡技術就是為了展示分子結構，既然現在我們能夠通過冷凍電鏡看到並展示生物大分子，那麼是否說明這個技術已經完成了它的使命或者說是這個技術的最終版本了？

弗蘭克：這個技術還遠遠沒有完成它的任務，這個技術並不是已經走向尾聲，而是剛剛起步。因為它作為一個新興技術，這個技術要應用到整體的分子水平上，那將包括數以千計的分子結構需要進行探索。所以我不會認為這個技術已經結束。

環球科學：在您的職業發展中您覺得最重要的事情是什麼，或者說在發展冷凍電鏡（Cryo-EM）過程中什麼最關鍵？

弗蘭克：首先冷凍電鏡並不是我發明創造的，我在其中最主要的貢獻就是發明了一種方法，一種可以分析分子三維結構的方法。但是這個方法並不是冷凍電子技術（Cryo），這僅僅是一種數學的方法來完成對三維結構的分析。在這之後，冷凍電子技術和它結合了，這之後這個技術運作得更好了，並且可以觀測到分子更進一步的狀態。

環球科學：那麼諾貝爾獎的獲得對您的研究有什麼影響嗎？

弗蘭克：現在來說還為時尚早了點，現在還不能說有特別的影響事件。因為我獲獎後需要四處訪游，因此和人較長相處的時間比較少。有時候也會不能及時地將自己最近的研究進行更新發表。我必須和整個領域不同的人接觸，當我不斷地往前走時，會提醒自己究竟想要做什麼。這過程中也會激發我一些思考，讓我對無論是研究還是自身都看得更清楚。比如在我的科學領域，我現在是否真的做到了想要做的。

採訪：楊心舟

參考來源：

世界科技創新論壇「科學與文明」演講稿（財經整理）

https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2017/popular-chemistryprize2017.pdf 《They captured life in atomic detail》

https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2017/advanced-chemistryprize2017.pdf《THE DEVELOPMENT OF CRYO-ELECTRON MICROSCOPY》

《環球科學》8月刊現已上市

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