關注！FDA發布最新臨床試驗改革指南

▎葯明康德/報道

前幾天，我們介紹了FDA局長Scott Gottlieb博士關於臨床試驗改革的最新講話。講話中，Gottlieb博士提到將推動無縫臨床試驗的開展，以求加快新葯上市的步伐。也正如其講話中提到的那樣，FDA日前出台了一項關於「first-in-human」臨床試驗的指導性文件，徵求多方意見。在這個文件中，我們得以一睹FDA對於臨床試驗改革的具體設想。

新型臨床試驗的設計

在我們熟知的臨床試驗階段中，1期臨床試驗的目的是確認在人體內，某款在研新葯的葯代動力學情況，以及和劑量上升有關的副作用。如果可能的話，獲得早期療效的證據也是好的。因此在試驗的設計與進行上，我們需要確保獲得關於葯代動力學和藥理學的足夠信息，才能指導後續設置嚴格對照、檢測安全性與療效的臨床試驗。一般來說，1期臨床試驗招募的患者數目在20-80名左右。

而在本次指南中，FDA提出了一個叫做FIH多擴大隊列試驗（FIH Multiple Expansion Cohort Trials）的概念。根據FDA的定義，這是指一類first-in-human（即FIH）的臨床試驗，且使用起始劑量遞增的單一方案。此外，它還需要包括3個或以上的額外患者隊列，每一個隊列都應有具體的研究目標。這些目標可以包括對抗腫瘤活性的評估、在特定人群（如老年人或兒童，或是器官功能受損的患者）內對安全性劑量的評估、評估其他劑量、尋找和其他抗腫瘤葯組合使用的劑量、或是預估潛在生物標誌物的數值。FDA也指出，一般而言，隊列與隊列之間的療效比較並不會在計劃之內，除非在最初的方案設計中，包含了預先設定的隨機分組與分析。

機遇與風險

本次指南中提到的FIH多擴大隊列試驗，其目的就是為了將不同階段的臨床試驗無縫連接，加速藥物研發。一旦獲得潛在能帶來療效的劑量信息，研究人員就可以計劃啟動獨立的隊列，並在該隊列中進行通常在2期臨床里才會檢驗的臨床目標（比如抗腫瘤療效）。FDA在文件中指出，只要有一些安全性的評估，哪怕尚未分析代謝和葯代動力學的數據，都可以開啟這些隊列。FDA指出，其目標是「讓高度有效的藥物儘快來到患者身邊」。

▲本草案的目標是「讓高度有效的藥物儘快來到患者身邊」（圖片來源：123RF）

FDA也考慮到了加速流程帶來的潛在風險。因為這些試驗動輒會招募成百上千人，但使用的藥物其安全性並沒有得到完全的闡明，療效也未知，因此FDA要求研究人員們建立一個全新的臨床試驗框架，方便數據的收集，實時評估和分享新出現的數據。這樣一來，我們就能及時知曉最新的安全性信息。通過這些措施，FDA期望能對患者進行最大的保護，將風險降到最低。

此外，FDA也指出，由於在新框架下，試驗取得的數據還較為初步，因此存在錯誤解讀的可能，這也會帶來計劃外的額外分析。舉例來說，研究人員可能被要求進行隊列之間的比較，尋找合適的劑量，或是基於生物標誌物篩選患者群體。這些分析可能會延緩臨床開發進程，因此也需要注意。

隊列研究目標的思考

我們在前文中提到，每一個單獨的隊列都應有自己具體的研究目標。根據這些研究目標，研究人員應當仔細地設計其中的要點，這包括了具體的終點、數據監管計劃、以及樣本大小等統計學考量。除此之外，FDA在本文件中還列舉了一些其他的潛在考量，供研究人員參考。

2期臨床劑量的安全性：想要進一步評估劑量安全性的隊列，應當考量從劑量上升研究中獲得的安全性與葯代動力學數據。如果之前出現了限制劑量的潛在致命毒性，在進行臨床試驗擴大之前，確認推薦的2期臨床劑量或許是需要的。

評估初步抗腫瘤活性：研究人員應當在每一個人群中都考慮潛在的藥物作用機理與風險。此外，研究人員還應當制定好統計分析的計劃，介紹如何制定最大樣本量、在缺乏療效的情況下中止試驗的規則、以及如何減少患者對無效藥物的暴露。與此同時，研究人員也應該不斷更新安全性的數據。

評估葯代動力學與藥效學：這些隊列應當考慮的內容包括食物帶來的效應、器官失調的影響、以及和藥物的相互作用。

進一步確認劑量：研究人員應該考慮對兩種或以上的劑量進行隨機分組，並給出樣本大小的選擇理由。現有的安全性、活性、葯代動力學信息也應被包括在內。

▲發現生物標誌物的相關細節也應被納入考量（圖片來源：123RF）

發現生物標誌物：研究人員應該給出使用特定生物標誌物的理由，並使用已經過驗證的體外診斷（IVD）技術。同時，研究人員需要明確獲取腫瘤樣本的手段、以及後續的測試研究計劃。FDA可能會要求研究者遞交IVD的分析驗證結果，以明確臨床試驗的結果是否能得到解讀。

評估藥物產品的變化：如果在試驗中出現配方的改變，或是藥物經歷了重要的生產變動，研究人員需要附上特定的文件，以介紹他們將如何確認藥物的質量有沒有出現明顯變化。基於分析結果，FDA可能會建議研究人員遞交全新的IND來測試新配方。

評估多種藥物：無論是和已獲批的藥物聯用，還是和另一款在研新葯聯用，只有兩款藥物都取得初步安全性與活性數據後，才能啟動該隊列。此外，研究方案中也應包括將這幾款藥物進行聯用的理由。

評估兒童群體中的葯代動力學、耐受性、以及活性的初步證據：如果一款新葯的機製表明它有望治療兒童癌症，該隊列就值得認真考慮。其中需要的信息包括具體的毒性監管計劃、葯代動力學的評估計劃、以及藥效學的研究目標。

安全性的考量

在本文件中，FDA在安全性考量方面，也做了四點補充。

第一點是關於安全性的監控與報告計劃。研究者必須確保對研究有合適的監控，並確保研究與IND中的計劃和方案一致。為了確保安全性，研究者需要建立一個系統的方法。一旦出現嚴重的安全問題，就需要做快速的溝通。在IND方面，也應當包含一個總結安全性數據的計劃。一旦發現新的安全性問題，就應當進行定期評估和遞交，以對方案中的一個或多個隊列進行修改和調整。

第二點是關於獨立的安全評估委員會。該委員會必須能根據複雜的研究方案，評估試驗的安全性。具體來說，委員會的責任應涵蓋對安全性報告的分析、匯總所有的副作用、以及向IND申請者提供方案修改的建議，減少患者風險。

第三點是建立機構審查委員會或獨立的倫理委員會。只有在得到委員會的通過後，一項臨床試驗才能啟動。此外，該委員會必須全程對臨床試驗進行審查。而為了符合審查的要求，研究人員也必須提供積累的安全性數據等信息。

▲FDA希望患者能有足夠的知情權（圖片來源：123RF）

第四點是知情同意文件。每當臨床試驗中產生新的信息，並可能會影響到患者志願參與剩下的臨床試驗時，必須更新患者的知情同意文件。FDA可能會要求遞交原始文件和所有的更新文件，以確保患者知情。

方案細則和與FDA的溝通

對於FIH多擴大隊列試驗，FDA指出其方案應包括標準臨床試驗的所有元素。此外，研究人員還可以考慮是否需要更多的細節內容，使得FDA與其他機構（如機構審查委員會）能更好地評估患者的風險、以及單個隊列的目標。

FDA指出，由於在新的框架下，會出現短期內的大量患者招募，因此對於患者管理可能會出現一定的挑戰。如果不能提供足夠的信息以確保患者的安全，臨床試驗可能會被暫停。

具體而言，FDA將方案分成兩塊進行討論。第一塊是初始遞交的方案，如IND的遞交。除了應有信息外，初始方案還應包括對每個隊列採用劑量的詳細計劃，信息流的具體模式（如數據收集、分析、以及傳播），和中期安全性與療效結果遞交的計劃。

第二塊是對現有方案的增補。它應包括對所觀察到的副作用的詳細總結，非臨床的毒理或藥效數據，以及更新的知情同意文件。

▲良好的溝通是成功的保障（圖片來源：Pixabay）

而為了提高溝通的效率，FDA也提出了幾點關於溝通的建議：

研究人員必須在執行FIH多擴大隊列試驗前，與FDA進行pre-IND的會議，討論研究計劃。在最初的IND遞交時，研究人員必須明確註明該試驗是否屬於本文件中提出的這一新類型。

研究人員需要在遞交任何增補方案的48小時前，通過郵件或電話通知項目管理人員。

FDA強烈建議研究人員們在計劃啟動增補方案的30天前告知FDA，以進行安全性審核。

在IND遞交的30天內，FDA或研究者可要求進行電話會議，對增補方案進行討論。

總結

正如FDA所言，該文件的目的是為「first-in-human」的臨床試驗提供設計和指導原則，以求加快癌症藥物（包括生物葯）的開發流程。總結來說，新型的臨床試驗將包括多個同時進行的研究隊列，每一個隊列都能回答特定的研究問題，譬如新療法的安全性、葯代動力學、以及抗腫瘤活性。

▲FDA希望在新框架下，抗腫瘤藥物等新葯能加速問世（圖片來源：123RF）

在加速新葯開發進程的同時，FDA也意識到了加快流程可能帶來的潛在風險。因此，FDA制定了一系列細則，讓研究人員明確如何確保患者的安全。FDA期待該指南能為醫藥公司、學術界、以及公眾提供所需要的信息與建議，並成為進一步探討的起點。

我們期待在新的框架下，臨床試驗在保障安全性的同時，其效率能得到大幅提高，早日讓更多新葯來到患者身邊。

參考資料：

[1] Expansion Cohorts: Use in First-In-Human Clinical Trials to Expedite Development of Oncology Drugs and Biologics Guidance for Industry, Retrieved August 14, 2018, from https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM616325.pdf

[2] FDA局長最新講話：臨床試驗改革勢在必行！, 葯明康德微信公眾號（WuXiAppTecChina）, Retrieved August 14, 2018, from https://mp.weixin.qq.com/s/_4cEIQIX1dXM-M88FKUyRg

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