異煙肼毒狗不毒人？反應停毒人不毒鼠
最近，一篇名為《遛狗要拴繩，異煙肼倒逼中國養狗文明進步》的文章在網上引起了巨大爭議：
人類常用抗結核病藥物——異煙肼，「是一款好葯，對人類無害且非常有益」。2015年，「四川德陽動物防疫站」的一篇學術論文卻發現它「對犬類具備非常強的毒殺作用」。對人類無害的葯卻能讓狗必死，是因為「人和狗的基因不同，這種藥物在狗的體內無法代謝從而產生致死效應」。
由於狂犬疫苗造假案件爆發，國內已經有恐狗人士使用「含有異煙肼的餌料對不拴繩的寵物犬進行清除」。
於是狗主人們紛紛先拴狗後出門，養狗文明就這樣被異煙肼逼得進步了。
（前文中粗體部分內容為引用文章原句）
《遛》文中配圖之一
引起爭議的是文章中講到的毒殺寵物犬的做法，這不是科普的範疇。但文章作者犯下了非常明顯的錯誤，是很有必要科普一下的：
一、異煙肼「是一款好葯，對人類無害且非常有益「
異煙肼真的對人類無害么？當然不是。
自1952年問世後，異煙肼一直廣泛用於抗結核治療，其性質穩定，對結核桿菌有選擇性，且抗菌力強，但是肝臟毒性是主要不良反應。
文章作者引用的「四川德陽動物防疫站」（正確名稱應該是四川省德陽市動物疫病預防控制中心）的文章（上圖）里也明確介紹了人類服用異煙肼過量的表現，包括「噁心、嘔吐、頭暈、視覺模糊，嚴重過量時，出現呼吸窘迫及中樞神經系統衰退，迅速發展為恍惚至嚴重昏迷」，這當然不是無毒無害。
國內對於異煙肼中毒的學術報道也不少。甚至2011年，還有報道9人服用異煙肼自殺的案例，其中1人因搶救無效死亡。
對人類來說，即便是治療劑量的異煙肼也會引起煩躁失眠、抑鬱等中樞神經系統改變，四肢感覺異常等周圍神經炎，還有肝損傷、過敏反應、胃腸道反應、內分泌紊亂等副作用。
要說中毒，人服用異煙肼的最小中毒量1.5g/天，致死量為6-10g/次。
中國有句古話——是葯三分毒，這一點都不假。毒理學領域還有一句老話，叫「撇開劑量談毒性，都是耍流氓」，和古話是一個意思。即便是喝水，喝的太多，也會「水中毒」。
決定藥物起治療作用還是毒性作用的最根本一點就是劑量，所以我們日常服藥都需要嚴格按照說明書，服用適量才有治療作用，一旦過量就可能會帶來危險。
2、那我很好奇，究竟有沒有對人無害，對動物有害的藥物呢?
回答這個問題前，我們先來了解一個著名歷史事件：反應停事件。
反應停是沙利度胺的俗稱，於1957年在聯邦德國和英國等國家上市使用。因其具有良好的鎮靜和安眠作用，被廣泛應用於早孕反應。
1960-1961年，聯邦德國出現了數以百計的短肢畸胎新生兒，表現為肢體長骨缺損，手和腳像海豹的闊鰭一樣，因此也叫「海豹肢」。
「海豹肢」兒童
1961年11月德國兒科醫生Lenz教授對事件進行調查發現，「海豹肢」嬰兒與母親在妊娠期間服用反應停有關。同年11月16日，英國著名雜誌《柳葉刀（the Lancet）》發表了一封澳大利亞產科醫生William Mcbride的來信，信中報告每5位服用反應停的孕婦中就會有1位產下「海豹肢」嬰兒。
實際上，在此期間，歐洲和加拿大已經出現8000多名「海豹肢」嬰兒。迫於輿論壓力，聯邦德國製藥公司只得停止銷售並回收全部該產品。9個月後，短肢畸形的流行中止。1962年，聯邦德國政府經過調查證實，胎兒發生短肢畸形是由於孕婦在妊娠期間服用了反應停。
當年的兒童已經長大，但畸形的肢體卻沒有長大
那麼，這樣一種具有嚴重毒副作用的藥物怎麼能上市銷售呢？
其實早在藥物研發階段，以大鼠、兔子和狗為研究對象進行的毒性試驗並沒有發現反應停有明顯的不良作用。事件發生後，人們發現，大鼠體內缺少一種把反應停轉化為有害物質的酶，因此不會引起畸胎。當然，人是有這種酶的。
也就是說，反應停的明顯致畸作用，具有種屬特異性。雖然反應停對大鼠沒有致畸作用，但對小鼠某些品系卻能導致畸形，誘發猴子畸形的情況與人類相似。
歷史事件了解完了。如果考慮到致畸作用，治療劑量的反應停就是一種對人類有害，對大鼠相對無害的藥物。
那究竟有沒有對人類無害，對動物有害的藥物呢？你覺得殺蟲劑算么？
3、反應停的「種屬特異性」好可怕，那會不會出現新的「反應停」呢？
造成藥物毒性種屬差異的原因非常複雜，目前為止，人們還無法完全解決由種屬差異帶來的潛在風險。新葯的研發仍然必須依賴動物試驗。
但反應停事件給了人們深刻的教訓，各個國家紛紛採取措施加以應對。
如各國的藥品監管部門會明確要求製造商在新葯上市前必須提供臨床試驗證明的安全性和有效性雙重信息，必須保留所有藥品的不良反應記錄等，而且有權取締已經上市但被認為缺乏安全性或有效性的藥品。
種種措施可謂亡羊補牢，猶未晚矣。但一種新葯是不是還是有可能成為新的「反應停」呢？
我國《藥品註冊管理辦法》規定，新葯申請註冊前，必須開展臨床前試驗，包括安全藥理學試驗、給葯毒性試驗、生殖毒性試驗、遺傳毒性試驗、致癌性試驗等。每一項試驗包括非常嚴格的技術規範，包括使用嚙齒類和非嚙齒類動物進行試驗等物種要求。
也就是說，一個新葯的評價基本上是先看有沒有毒，再看有沒有用。
然後就是漫長的臨床試驗，分為I期：初步的臨床藥理學及人體安全性評價；II 期：治療作用初步評價；III 期：治療作用確證和IV 期：新葯上市後應用研究。
為什麼上市應用後還要研究呢？
因為藥物前期的臨床研究，會受到研究樣本及觀察時間的限制，不可能全面發現發生率較低的和遠期的不良反應。而且研究對象一般排除老人、兒童、孕婦、嚴重疾病、特殊類型疾病的患者，所以特殊人群使用這些藥物的安全性無法預知。因此，只有通過藥品上市後的不良反應研究，才能儘早發現藥物不良反應，採取應對措施。
未來，反應停似的藥物可能還會有，但在監管之下，應該不會造成當年那樣的慘案了。
參考資料：
1、http://news.ifeng.com/a/20180809/59714253_0.shtml
2、 崔婷婷, 王燚, 薛麗君,等. 異煙肼撲滅流浪犬的可行性研究[J]. 四川畜牧獸醫, 2015(4):32-33.
3、張亞平，李尚林. 急性中毒異煙肼中毒9例救治分析[J]. 臨床合理用藥, 2011(4);62-63.
4、周穎. 反應停致短肢畸形事件[J]. 藥物不良反應雜誌，2010(12);335-337.
5、http://db.ouryao.com/fagui/content.php?id=12
6、郭琴，丁俊傑，張崇凡，萬朝敏. 重視上市後藥物安全性評價[J] 中國循證兒科雜誌 2011(6);170-172.
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