人類大腦的演化變異或是精神疾病的成因

又是演化的鍋？

翻譯 嚴冰冰

審校 阿金

在那些人類相對近期的演化中，有些變化讓人們易患背痛和阻生智齒。類似地，也有些變異通過生成長非編碼 DNA 引發精神分裂症和雙向障礙等精神疾病。

8月9日發表於《美國人類遺傳學雜誌》（American Journal of Human Genetics）的一項研究報道稱，在一個控制大腦鈣轉運的基因中，研究人員發現了一組異常冗長的串聯重複序列，這個序列為人類所特有。

「在人類演化的過程中，這些核苷酸結構和序列的改變很有可能導致了 CACNA1C 基因功能的變化，並可能調控著現代人的精神疾病風險。」 該論文的資深作者、斯坦福大學進化生物學教授 David Kingsley 表示。

一些常見的小病小痛，例如後腰、膝蓋和腳部問題，很可能來源於人類從四腳爬行向直立行走的轉變；阻生智齒的產生可能歸因於人類變小的頜部和飲食上的種種改變。Kingsley 提出，現代社會精神疾病的流行可能基於控制大腦體積、連接性和功能的那些基因在近期的演化變化。

目前，全球有超過百分之三的人受到雙向障礙和精神分裂症的影響。

遺漏的數據

串聯重複指一系列重複的 DNA 序列，可出現在基因編碼區的內部或外部，被認為與複雜神經功能的個體間差異有關，並可能起到調控基因表達的「旋鈕」作用。哪怕編碼區域本身沒有發生變異，串聯重複也可能對 CACNA1C 功能產生影響。

大多數遺傳學研究都在關注 DNA 編碼區簡單的鹼基替換是如何致病的。Kingsley 表示，雖然距人類基因組序列圖譜繪製出來已過去15年之久，許多人類基因組的片段在很大程度上仍然未被探索、未被找到或未被充分理解。尤其是一些大的重複序列區域，它們很難在細菌細胞內繁殖，也不易進行正確地組裝拼接，並且許多區域在個體間有顯著差異，也許會影響人體和其他生物體的關鍵表型特徵與疾病易感性。

Kingsley 和他在斯坦福大學的同事 Janet Song 與 Craig Lowe 確認，一段精神疾病相關的鈣通道基因 DNA 測序結果與標準人類參考基因組序列之間存在很大的差別，然後他們進一步研究了181個人類細胞系和屍檢腦組織樣本，發現多條冗長 DNA 序列。這些 DNA 序列比預期中的長十到數百倍，且更加複雜，它們包含了許多被嵌入到 CACNA1C 基因非編碼區內的鹼基突變。

不同類型的高度重複序列能夠在不同程度上激活基因表達，並與人類雙相障礙、精神分裂症易感性相關的遺傳標記緊密相關。Kingsley 表示，這種「隱藏的變異」也許能闡明為什麼那些 DNA 基因圖譜看似很平常的病人會有高精神疾病風險。

Kingsley 也是霍華德休斯醫學研究所的投資人，他表示，將患者按照重複序列特性分類，也許能幫助篩選出那些最有可能對鈣通道藥物敏感的患者。他還提到，至今為止這些藥物治療呈現出複雜的效果，仍需進一步研究來明確CACNA1C 變異的患者是否具有過高或過低的鈣通道活性。「我們希望基於基因型的藥物靶向治療可以帶來更好的療效。」

演化副產品

Kingsley 表示，他們在 CACNA1C 基因上發現的串聯重複為人類所特有，那麼，我們是否從這一遺傳特性中獲得了演化優勢？儘管它顯然增加了我們對精神疾病的易感程度。

Kingsley 團隊接下來打算在動物模型和實驗室培養的細胞中繼續研究、探索增加或移除 CACNA1C 的整個重複序列對神經分化、細胞興奮性和大腦迴路形成所產生的影響。

論文信息

【論文題目】Characterization of a Human-SpecificTandem Repeat Associated with Bipolar Disorder and Schizophrenia

【論文作者】Janet H.T. Song，Craig B. Lowe，David M. Kingsley

【發表日期】August 09, 2018

【發表期刊】American Journal of Human Genetics

【論文鏈接】https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(18)30238-6#

【論文編號】10.1016/j.ajhg.2018.07.011

【論文摘要】Bipolar disorder (BD) andschizophrenia (SCZ) are highly heritable diseases that affect more than 3% ofindividuals worldwide. Genome-wide association studies have strongly andrepeatedly linked risk for both of these neuropsychiatric diseases to a 100 kbinterval in the third intron of the human calcium channel gene CACNA1C.However, the causative mutation is not yet known. We have identified ahuman-specific tandem repeat in this region that is composed of 30 bp units,often repeated hundreds of times. This large tandem repeat is unstable usingstandard polymerase chain reaction and bacterial cloning techniques, which mayhave resulted in its incorrect size in the human reference genome. The large30-mer repeat region is polymorphic in both size and sequence in humanpopulations. Particular sequence variants of the 30-mer are associated withrisk status at several flanking single-nucleotide polymorphisms in the thirdintron of CACNA1C that have previously been linked to BD and SCZ. The tandemrepeat arrays function as enhancers that increase reporter gene expression in ahuman neural progenitor cell line. Different human arrays vary in the magnitudeof enhancer activity, and the 30-mer arrays associated with increasedpsychiatric disease risk status have decreased enhancer activity. Changes inthe structure and sequence of these arrays likely contribute to changes inCACNA1C function during human evolution and may modulate neuropsychiatricdisease risk in modern human populations.。

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