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脂肪肉瘤的分型、診斷和治療進展

文章來源:廖軍義1 劉建湘 2 徐偉1 陳虹1 陳誠 1 程強1 梁熙 1 黃偉1*

1 重慶醫科大學附屬第一醫院骨科,400016,重慶

2 華中科技大學附屬協和醫院骨科醫院,430022,湖北武漢

脂肪肉瘤(Adipocytic Sarcoma, Liposarcoma,LPS)是起源於間充質幹細胞有向脂肪組織分化傾向的惡性腫瘤。脂肪肉瘤是最常見的軟組織惡性腫瘤之一,約佔軟組織肉瘤的15%;在四肢的軟組織肉瘤中佔24%,在腹膜後軟組織肉瘤佔45%[1-3]。

根據脂肪肉瘤的組織形態學,可分為非典型的脂肪肉瘤(Atypical lipomatous tumor,ALT)或高分化的脂肪肉瘤(Well-differentiated LPS,WDLPS)、去分化的脂肪肉瘤(Dedifferentiated LPS,DDLPS)、黏液型脂肪肉瘤(Myxoid LPS,MLPS)和多形性的脂肪肉瘤(Pleomorphic LPS,PLS)(小圓細胞脂肪肉瘤在2013版WHO軟組織腫瘤分型被歸為高級別粘液型脂肪肉瘤)[1,2,4,5]。

脂肪肉瘤可發生於全身的任何部位,主要可分為腹膜後脂肪肉瘤和四肢脂肪肉瘤,本文重點介紹四肢脂肪肉瘤的分型、影像學診斷和治療進展。

脂肪肉瘤的影像學表現

高分化的脂肪肉瘤(WDLPS):影像學上主要表現為以脂肪密度或信號為主的腫塊,其內可見分隔,邊界通常較清晰,增強後僅見分隔或邊緣輕微強化,因其分化較好,所以腫塊內脂肪成分一般大於75%,運用抑脂技術可見脂肪信號被明顯抑制[6-8]。

去分化的脂肪肉瘤(DDLPS):以實性腫塊為主,含有或多或少的脂肪信號,腫瘤內脂肪成分約佔25-50%,因去分化的脂肪肉瘤可含有多種成分,根據其去分化的程度,在影像學檢查中可發現纖維結構,肌肉成分,骨或軟骨成分等[6-10]。

黏液型脂肪肉瘤(MLPS):粘液性脂肪肉瘤以囊性為主,內含較大量的粘液成分,信號介於水與軟組織之間,含少量的脂肪密度或信號影,增強後表現為網狀或絮狀輕度強化。其內以粘液為主,脂肪含量約佔10-25%[6,8,11,12]。

多形性的脂肪肉瘤(PLS):多形性脂肪肉瘤較罕見,約佔脂肪肉瘤的5-10%。影像學表現為不均質的軟組織腫塊影,其內可見壞死,增強後顯示為不均勻強化。因其可能含有多種成分,惡性程度較高,因此難以通過CT或MRI確診,需要通過病理檢查以明確[6,11-14]。

脂肪肉瘤的病理學和臨床特點

脂肪肉瘤屬於異質性腫瘤,根據其組織病理學特點主要分為4種類型,即高分化的脂肪肉瘤(WDLPS)、去分化的脂肪肉瘤(DDLPS)、黏液型脂肪肉瘤(MLPS)和多形性的脂肪肉瘤(PLS),其臨床病理學特點總結如下[5,13]:

高分化的脂肪肉瘤(WDLPS)與去分化的脂肪肉瘤(DDLPS)

WDLPS和DDLPS是最常見的脂肪肉瘤組織病理學類型,兩者共占脂肪肉瘤的40-45%,可發生於任何年齡段,最常見於老年人[2,5,13]。

WDLPS和DDLPS的發生與12號染色體長臂1區3帶到1區5帶區域的致癌基因高表達有關,包括MDM2,CDK4,HMGIC,SAS,GLI,DDIT3等[15]。尤其是CKD4的高表達與DDLPS不良預後有顯著的相關性。從組織病理學上,WHO將WDLPS分為三種亞型,分別為成脂肪型,硬化型和炎症型,但從臨床和預後來講三種類型並無明顯差異[13]。

WDLPS的遠處轉移幾率較小,但其是具有局部侵襲性的間充質幹細胞來源的腫瘤,若手術切除不徹底,具有複發傾向。DDLPS具有較強的肺轉移的傾向,約10-15%,局部複發率也較高。另外,25-40%的WDLPS有向DDLPS轉化的傾向[10,13]。

黏液型脂肪肉瘤(MLPS)

MPLS約佔所有脂肪肉瘤的30%,占所有軟組織腫瘤的10%左右,常出現在下肢[2,5,13]。雖然MPLS多出現在50-65歲的人群中,但是兒童和青少年的脂肪肉瘤的主要病理學類型[5,16]。

在顯微鏡下可以看到粘液樣基質中存在紡錘樣或橢圓形的細胞有機排列,有印戒樣或脂肪母細胞嵌插其中,同時可以看到叢狀的血管。研究表明,若MPLS中圓細胞的比例大於5%具有較高的遠處轉移幾率,同時圓細胞的轉化與臨床預後不良有較大的相關性。與這一觀點相似,MPLS 5年總體生存率在少圓細胞的病理學類型中約為90%,而在富圓細胞的病理學類型中僅有50%左右[1,5,17,18]。

從臨床特點來講,MLPS常發生於四肢深部軟組織中,最常見於大腿,少見於腹膜後和腹部。MPLS的局部複發較常見,即使採取了手術等治療措施,約40%的患者有局部複發的可能性;約10-20%的患者會發生遠處轉移[19,20]。MPLS有骨轉移的傾向,約17%,肺轉移率為14%。從治療上講,MLPS較其它類型的脂肪肉瘤對細胞毒性的化療藥物有較高的敏感性[18-21]。

多形性的脂肪肉瘤(PLS)

PLS在脂肪肉瘤中發生率最低,約佔5%,最常發生於55-65歲的患者。從形態上講,其病理學特徵為在高級別的肉瘤中發現不同數量的多形性的脂肪母細胞。另外還有一種上皮樣變異的LPS,表現為在PLS中發現上皮膜抗原(26%)和角抗原(21%)陽性[5,22,23]。

PLS來源於深部軟組織,最常見於軀幹,很少累計四肢。PLS預後較差,具有很高的局部複發率,遠處轉移率高達30-35%,常轉移到肺、骨、腦。雖然PLS很少發生於皮膚和皮下,但是是皮膚和皮下發生的脂肪肉瘤最常見的類型;皮膚和皮下的PLS較深部軟組織的PLS預後較好,局部複發率約17%,且很少發生遠處轉移[23-25]。

PLS是所有類型脂肪肉瘤中發生率最低而預後最差的類型,主要依靠組織病理學診斷,幾乎對目前所有的治療方法都不敏感[23,26]。

脂肪肉瘤治療方案選擇

外科手術

脂肪肉瘤的治療目的是儘可能控制腫瘤,減輕腫瘤所導致的不健全狀態,最終提高生存率和生活質量。類似於其他的軟組織腫瘤,脂肪肉瘤,尤其是四肢局部的脂肪肉瘤,最主要的治療方法是局部徹底切除[4,7,16,27-29]。因此,專業團隊的診斷和治療對於脂肪肉瘤的遠期療效和減少局部複發至關重要。當然,當出現腫瘤侵襲範圍較大或腫瘤複發無法保證在不影響功能的前體下不能保證切緣陰性時,截肢也是必要的選擇[7,16,19,27-30]。

早在1980年便有學者通過隨機對照研究發現截肢與在保證切緣陰性前提下的局部切除對患者預後並無顯著影響,因此,對於四肢的脂肪肉瘤目前較為公認的是在保證切緣陰性的前體下儘可能的保留患者的功能[4]。隨後的回顧性研究也證實這一手術策略的可行性。當然,也有學者發現局部切除患者複發的可能性,並通過回顧性研究發現局部複發與切緣的距離有一定的相關性,也就是說在手術過程中無法確定切緣陰性的患者,或者腫瘤邊界不清楚的患者具有較高的局部複發率[30-32]。然而,也有學者質疑這一觀點。印度[28]有學者對900例軟組織肉瘤的分析發現,切緣陽性並不是預後不良的獨立危險因素,但對於局部複發的患者保證切緣陰性似乎更為重要,因為局部複發的患者多數情況下在手術時局部處理較為困難,無法分清邊界,難以保證切緣陰性,這就提示局部複發可能與患者的病理類型或腫瘤的生物學特性相關[19,28]。

值得慶幸的是,雖然四肢的脂肪肉瘤在局部表現為侵襲性生長,但是相對於腹膜後脂肪肉瘤來說,四肢脂肪肉瘤發生遠處轉移幾率相對較低,但是目前仍然缺少相應的研究證實四肢脂肪肉瘤手術治療的標準術式[1,5,7,18]。

放射治療

與其他的軟組織一樣,放射治療可以在脂肪肉瘤的術前或/和術後進行,從而更好控制腫瘤複發和改良臨床預後。目前雖然沒有隨機對照研究證實脂肪肉瘤的病理類型放射治療的差異性,但是臨床觀察發現,DDLPS和MLPS對放射治療更為敏感[29,33,34]。

對於四肢的脂肪肉瘤,尤其是針對惡性程度較高,複發風險較高或者手術後發現切緣陽性的患者,放射治療可以降低局部複發率,更大限度的保留患肢的功能。對於術前或術後進行放療的時機選擇,也有研究發現,兩者在局部複發率和預後方面並無顯著差異,儘管放射治療有可能導致切口癒合不良或延遲癒合等情況發生。同時,也有研究發現,術前的放療的患者發生切口併發症的幾率更高[5,30-32,35]。

總體來講,目前仍然缺乏多中心的隨機對照研究來證實脂肪肉瘤放療的具體形式和療程從而達到最佳的治療效果,因此標準的放療方案仍然需要進一步研究。

化療

總體來講,化療對於脂肪肉瘤的療效尚不明確,但對於有轉移或複發的患者來講,化學治療可能是改善預後或延長生存期的必要選擇[5,36]。有研究發現,雖然輔助化療可以延長患者無瘤生存的時間,但是對於改善患者預後,延長患者總體生存率並無明顯效果[5,36]。

新型的抗腫瘤藥物如曲貝替定(Trabectedin)或分子靶向藥物酪氨酸激酶抑製劑、MDM2拮抗劑CKD4拮抗劑等在脂肪肉瘤治療中也起著越來越大的作用[5,37,38]。

綜上所述,四肢脂肪肉瘤的發病率較腹膜後脂肪肉瘤的發生率較低,預後相對較好,對傳統的化療藥物不敏感,目前主要採用以手術為主的綜合治療,根據其病理分型制定個體化的治療方案如手術聯合放療或靶向治療等對於改善預後有一定的幫助。

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