關於抗腫瘤葯分類的思考

藥品的清晰分類有助於指導疾病的預防、早篩、臨床治療及康復。

一．大道至簡？

Sun等[1]於2017年，將150個FDA批准的抗腫瘤葯（1949年－2014年），根據作用機制（MOA: mechanism of action）分為二類：61個細胞毒；以及89個靶向葯為第二類。大多數細胞毒劑是烷化劑、抗微管劑等，而靶向葯則屬於信號傳導阻滯、基因表達調節和細胞凋亡誘導劑。細胞毒劑是一個既有的概念，而靶向則是新的。文章還對「靶向」分布作了統計。

Lazo等[2]於2018年引用了Santos等的數據，將FDA已批准的154抗腫瘤葯粗分為四組：(1)26個細胞毒製劑（如影響DNA合成或完整性）；(2)38個泛細胞毒（broadly cytotoxic）並作用於特定蛋白，如蛋白酶或微管；(3)85個葯是針對腫瘤相關蛋白；(4)5個葯是靶向未知或非蛋白靶標。兩個FDA新批准的CAR T細胞葯另列一類，共156個葯。其目的是從眾多（Lazo甚至認為是過多）的腫瘤細胞靶標中，有效找出臨床有效的藥物。這種分類，其實質也是二分法，把CAR T-cell另列是完全沒有道理的，這是標準的定向精確靶向一種細胞的藥物。貌似二分法是趨勢。

但如果只是看一看腫瘤靶標、腫瘤病種及靶向葯之間的網路/簡單關係[1]，就會質疑二分法是否過於簡單。

「細胞毒」這種說法過於寬泛，是大體的認知，怎麼可能再沿用？隨著人們在分子水平上的研究進展，從上游的基因到下游的蛋白及功能不斷有新的靶標被發現，靶標與疾病之間關係的複雜程度不斷增加；作用機制也是不斷呈現繁冗，如對一段基因的影響，就可能對相關代謝網路產生作用。面對如此複雜的關係，模糊的「靶向」似沒有能力引領，而且靶向的結果是細胞毒，二者有重疊。二分法顯然過於粗糙，其實這是一種表達不滿的形式，但已有分類法還能勝任嗎？

二．經典如何說

在第十六章 腫瘤的內科治療 第2節《癌症化療的藥理學基礎》（P.339）（2014年再版）[3]中是如此分類的：

烷化劑（化學結構）

抗代謝葯（作用機制）

抗生素類（物質特性分類）

抗腫瘤植物葯（物質特性分類）

雜類（物質特性分類）

鉑化合物、砒霜

激素類（物質特性分類）

分子靶向藥物（作用特點）

生物調節劑與其他（作用機制及雜類）

免疫增強、輔助用藥

教材在腫瘤治療上的觀點：傳統療法（手術、放療或化療）為主，旨在減瘤，第二階段是使腫瘤儘可能不複發、不轉移（腫瘤的生物治療（cancer biotherapy）和基因治療P.398）。討巧的是教材將腫瘤的治療分了5章來闡述，內科治療中有了靶向藥物及生物調節劑，但在最先沿的生物治療（包括疫苗、免疫治療（如過繼細胞免疫治療：如CAR T-cell）和免疫結合阻斷）則是單列一章，可不知腫瘤的生物治療或綜合治療歸在哪一科？癌症治療的總體策略一個字：殺。如此兇險的策略以及雜亂的歸類，只能說明是無奈。

三．世界有無共識？

WHO的ATC分類原則（2017－12－20更新）[4]（中國葯審中心也採用這一原則）：

The anatomical therapeutic chemical classification system code(ATC code)

第1級A:藥物作用的器官或解剖系統。

第2級T：藥理作用或治療機制。

第3，4級：化學、藥理、治療機制亞組。

第5級：特定的單一藥物或復方藥物。

抗腫瘤葯的ATC分類編碼：

ATC分類在第1，2級遵循了其原則，但以第3級就有點亂了。再看FDA對已批准的154個抗腫瘤葯的ATC分類[5]：近20年來增長最快的新批准類別是L01X和L04A。L01X的意思是抗新生物劑中的抗新生物劑暫無法歸類的一類。L04A的分類，似乎也有問題。首先是除了抗腫瘤葯，其他系統疾病都有可能與免疫相關。其次生物治療（如基因治療、細胞治療）由於從上游修正了基因、轉錄與表達，所以其影響是全面的，當然也影響免疫系統，以後也分入該類？頂破麻袋的二類(L01X,L04A)分類，突破了ATC原有的設想框架？或提示原的原則不再適用？

四．中心法則可用否？

ATC分類的最初原則是基於現代醫學的大體解剖，依相應的干預機制/方法，結合某種確定的物質媒介。但當生命科學已經從分子生物學的角度去研究開發時，原有的分類系統似乎有點力不從心。眾多系統、器官都可能發生「新生物」（腫瘤的一種拿腔拿調的講法），於是ATC的A就沒有辦法體現。上游的修正明確影響整個下游。修補ATC可以嗎？

如果把解剖結構延伸下，以腫瘤組織的細胞為A為第1級；然後第2級分類依中心法則來定位，如DNA，RNA，PROTIEN；第2級也複合是治療原理T，如，影響突變、修復、轉錄、表達、代謝；第3級再細分治療原則或機制分為亞組。

如果以此分類，或對指導腫瘤的預防、早篩和治療想來會有較大幫助；特別是將會對雞尾酒的調製以及命門的尋找上給出了秘笈。那麼值得干一杯！

希望新分類法早點出現。老分類法夠你喝一壺的了。

參考文獻：

A systematic analysis of FDA-approved anticancer drugs The Author(s) BMC Systems Biology 2017, 11(Suppl 5):87 DOI 10.1186/s12918-017-0464-7

Cutting down the time to identify challenging tumor therapeutic targets and drug combinations using synthetic lethal approaches （F1000Research 2018, 7(F1000 Faculty Rev):308 Last updated: 12 MAR 2018） John S. Lazo

《腫瘤學》（第4版）（2014年）（曾益新 人民衛生出版社）

WHO的ATC藥品分類法 https://www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=L01&showdescription=no

A comprehensive map of molecular drug targets Rita Santos, et al. Nature Reviews Drug Discovery volume 16, pages 19–34 (2017)

2018年8月5日 於上海

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