恆瑞——再見吧，腫瘤君

A股市場自誕生以來，一直被大眾賦予著波動劇烈、牛短熊長的負面標籤，從長期的指數走勢來看，似乎無可厚非，但如果以偏概全、通盤否定就有失偏頗了。在A股中確實存在著向茅台、格力這樣的「異類」，它們一次又一次的跨越牛熊，實現著股價的長期穩步增長。今天的主角就是這樣的存在，上市18年，股價增長230倍，年化複合增長率驚人的超過35%，它就是我們的「藥王」恆瑞醫藥！

公司長期的股價增長勢必來源於業績的支撐。從上圖可以看到，自2011年以來，恆瑞的股價走勢與公司業績的增長保持同步，其中，恆瑞的股價上漲了7.16倍，同時公司的營業收入上漲了2.69倍，凈利潤上漲3.36倍。

公司簡介：

恆瑞醫藥成立於1970年，前身為主營原料葯加工的連雲港製藥廠，1990年孫飄揚就任廠長後，帶領公司逐漸轉型，並將發展方向定位於抗腫瘤、麻醉領域。2000年成功在上海交易所上市。

在孫飄揚正確的領導以及資本市場的推動下，恆瑞從低端原料葯加工到仿製葯生產再到創新葯研發，實現了一次又一次的跨越式發展。當前公司已成為了國內最具影響力的抗腫瘤葯、手術用藥和造影劑的供應商之一。

收入結構：

根據恆瑞2017年年報顯示，公司的營業收入分別來源於抗腫瘤類、麻醉類、造影劑、消炎類與心血管類產品，其中公司的主要收入來源於腫瘤類、麻醉類與造影劑方面，合計貢獻營業收入的81%。

麻醉領域：

從國內麻醉藥市場來看，隨著我國手術量的不斷增長，麻醉藥的應用也將呈現逐年增長的趨勢，2017年國內麻醉用藥市場規模達到200億，相關機構預測未來幾年國內整個市場將保持20%左右的增速。

從細分產品來看，恆瑞在麻醉領域主打吸入全麻以及肌松葯，雖然細分市場沒有政策壁壘，但由於專業性較強，所以市場格局相對穩定，競爭環境良好。根據樣本醫院數據，國內麻醉藥領域排名前三的企業市佔率高達58%。

恆瑞醫藥長期布局麻醉藥領域，目前已經構築起了寬厚的護城河，根據西南證券統計，公司麻醉藥市佔率多年排名第一，2016年達到24.1%的水平。

抗腫瘤領域：

癌症，通常也叫做惡性腫瘤，是由癌細胞大量繁殖而引起的，其特點是不斷增殖並在體內轉移。人體的正常細胞本來是受到機體精準控制的，但當有些細胞受到致癌因子的作用，會使得細胞中的遺傳物質發生變化，最終導致這些細胞連續分裂、惡性增值，導致癌症。癌細胞能侵犯、破壞鄰近的組織和器官，並可以從腫瘤中穿出，進入血液或淋巴系統，從而擴散到全身。

2014年全國腫瘤登記中心收集匯總的全國31省、市及自治區腫瘤登記處惡性腫瘤登記資料，經統計，全國惡性腫瘤新發病例數達到380.4萬例（男：221.4萬， 女性：169萬），相當於平均每天超過1萬人被確診為癌症，每分鐘有7個人被確診為癌症。

相比於發病率，癌症的死亡率更可怕，14年全國癌症死亡數高達229.6萬例。癌症的殺傷力果然驚人呀。

不光是在國內，放眼全球，癌症同樣是嚴重危害人類生命健康的頑疾，在16年WHO統計的全球死亡數據中，單肺癌與氣管癌一類的死亡人數就排名第六位，因此對於抗癌藥物的研發一直是全球各大葯企的一致方向。當前抗腫瘤藥物已成為全球最大的藥物應用領域，大約已呈現出1000億美元的市場。

在17年統計的全球銷售前15的藥品中，抗腫瘤方面的藥品達到6個，合計銷售額超過400億美元。

下面簡單介紹一下對於癌症的治療方式，一般傳統的治療方式為手術治療、化學治療與放射治療。

手術治療：

就是通過手術來移除腫瘤細胞。主要針對於早期或較早期的實體腫瘤，理論上可以做到治癒，但大多數人一般診斷出癌症都在中晚期了，所以手術治療有其局限性。

化學治療：

是用可以殺死癌細胞的藥物治療癌症，又被叫做細胞毒藥物，比如烷化劑，鉑類化療藥物等。化療的大概機理是通過干擾細胞分裂來抑制癌細胞的生長。但藥物缺乏針對性，在抑制癌細胞的同時也會殺死進行細胞分裂的正常細胞，因此副作用很大而且容易形成抗性失效。

放射治療：

也稱放療、輻射療法，是使用輻射線破壞細胞的遺傳物質，阻止細胞生長或分裂來殺死癌細胞，縮小腫瘤。但與化學治療一樣，會對正常的細胞產生影響。

隨著醫學技術的不斷發展，靶向類藥物逐漸問世。靶向（英文描述為target）藥物是一類只針對某一些特殊組織、細胞起作用的藥物。在抗癌藥領域，由於靶向藥物只針對特定的癌細胞起作用，所以相比於傳統治療方式，它的優勢在於抑制癌細胞分裂的同時，又不會影響到正常細胞，這真是癌症患者的福音呀！

在癌症的靶向類藥物中，可以分生物葯與化學葯兩類來看待。它們兩者的主要區別在藥物的分子量和結構。生物葯由於是從生物體、生物組織、細胞、體液中製成，一般都是大分子且結構複雜。而化學葯是通過化學合成而得到，一般分子量較小且分子結構簡單，比如大家熟知的阿司匹林就是化學葯。

生物葯多是蛋白質、核酸、糖類或脂類等，相比於化學葯，首先生物葯通常在分子量上要大的多，一般生物葯的分子量要比化學葯大上百到上千倍。其次生物葯一般都具有比較複雜的空間結構，就像蛋白質不但由多條肽鏈鏈接而成，還會盤曲摺疊成複雜的空間結構。

因此基於上述兩點，對於生物葯的研發和生產，無論是從研發的資金投入還是從研發周期上講，都比化學葯大的多，所以理論上生物葯也一般要比化學葯更貴。

除此以外，在藥品的上市制度上，生物葯與化學葯也存在差異。我們都知道對於一款新葯的研發成本是要明顯高於仿製的，因此出於對新葯生產企業的保護，監管機構會規定一個保護期（一般實際保護期在10年左右），在此期間其他葯企不能進行仿製，從而讓新葯研發企業獨享市場。當保護期滿，其他企業的仿製葯就會進入市場。

對於化學葯來講，根據藥品是否先發上市，就可以分為原研葯與仿製葯。但對於生物葯咱們就要另當別論了。由於生物葯的製造工藝和分子結構特點，生物仿製葯一般無法做到與原研葯一致，只能儘可能類似，被稱為生物類似葯

恆瑞醫藥在抗腫瘤領域可以說是國內葯企的佼佼者，在大小分子靶向藥方面都有布局，下面咱們就對恆瑞在抗腫瘤領域的產品線進行分析。

化學葯：

1.甲磺酸阿帕替尼片(艾坦)

艾坦是全球第一個用於胃癌治療的靶向葯，也是目前標準化療失敗後的晚期胃癌治療藥物中唯一的被證實有效的小分子靶向葯，可以顯著延長患者的生存時間。同時，該葯是胃癌靶向藥物中唯一一個口服製劑，可有效提高患者治療的依從性，並明顯降低治療費用。

艾坦是一種口服酪氨酸激酶抑製劑，作用靶點為VEGFR-2（血管內皮生長因子受體-2，VEGFR-2在血管發生和血管生成中起到首要作用），大概機理為通過阻斷下游信號轉導，抑制腫瘤組織新血管生成。

2005年拜耳公司研發出世界第一款上市的小分子VEGFR酪氨酸激酶抑製劑的索拉非尼。艾坦比較與索菲替尼或其他包含VEGFR-2靶點的葯，如舒尼替尼來說，對VEGFR-2有更高的選擇性。艾坦在三線晚期胃癌的患者中位生存時間為7.6個月，較對照組延長2.6個月。

目前艾坦正在將產品的適應症擴大至肺癌與肝細胞癌，此兩項目前處於臨床III期。

2017年7月份，阿帕替尼正式通過醫保談判被納入了國家的基本醫療保險目錄。但同時產品降價37%。2017年此產品的銷售額在14億左右。

2.多西他賽注射液（艾素）

此產品屬於傳統化療葯裡面的植物來源抗癌藥，是一種紫杉醇類似物，大概機理是促進小管聚合成穩定的微管並抑制其聚解，從而使小管的數量顯著減少，從而抑制細胞分裂。適應症為乳腺癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胃癌等。

多西他賽的原研藥名為Taxotere，產品在2010年專利到期，2011年恆瑞的艾素上市，目前為公司貢獻收入超過10億，但作為傳統化療藥品種，未來的增速將較為緩慢。

3.馬來酸吡咯替尼片

此產品是針對乳腺癌的小分子靶向葯，靶點為EGFR/HER2（表皮生長因子2），分子結構上為來那替尼的衍生物。針對此靶點的原研葯Tykerb拉帕替尼在07年上市，16年在國內的銷售額約為 265.3萬美元，全球銷售額約為 1.6 億美元。來那替尼Nerlynx17年也批准在國內上市。

公司的吡咯替尼同時具有抗EGFR/HER1、HER2 以及HER4 活性，在II期臨床數據中，吡咯替尼組的中位無進展生存期比拉帕替尼組顯著延長，並且患者的疾病進展或死亡的風險下降了 63.7%，具有統計學顯著意義。因此可以說是拉帕替尼的升級版。

正因如此，恆瑞的吡咯替尼片因其優異的II期臨床數據在2017年獲得CFDA上市優先審評，今天據報道此產品已經獲批上市。

根據目前來那替尼和拉帕替尼的市場份額以及吡咯替尼更好的替代性，預計上市後將為公司帶來超過10億的銷售收入。

4.注射用白蛋白結合型紫杉醇

此產品本質上屬於傳統的化療葯紫杉醇，但它的噱頭是採用了納米級給葯技術，就是將疏水性紫杉醇與白蛋白結合，利用白蛋白獨特的轉運機制，使紫杉醇更多的分布於患者組織中，這樣做的好處是增加腫瘤細胞中的藥物濃度，提高療效。

白蛋白結合型紫杉醇最早由美國阿博利斯開發，2005年在美國上市。在國內第一家仿製葯企業被石葯集團截獲，並在2018年2月上市。恆瑞的產品預計最快在今年年底上市，但別看與石葯集團就差了不到一年，但很大的市場就會被石葯集團所佔據。

生物葯：

5. 19K（硫培非格司亭注射液、艾多）

聊完了小分子葯，咱們再看看恆瑞即將上市的大分子生物葯。

19K屬於化療輔助用藥品種，在癌症患者進行化療的過程中，會導致體內的中性粒細胞減少。19K的作用就是促進髓系造血祖細胞的增殖、分化和成熟，從而調節中性粒細胞的增殖、分化和成熟。

在市場上存在長效與短效兩種藥物，相比於短效葯，長效葯的半衰期顯著增加，這就達到了延長療效的目的。恆瑞的19K就屬於長效葯，因此在市場更具競爭力。

目前國內市場，安進原研葯未在國內上市，長效葯市場被齊魯製藥與石葯集團瓜分，但恆瑞醫藥的19K是在原研葯的基礎上對個別分子進行改動,相較於一般的PEG-rhG-CSF在聚乙二醇和G-CSF之間引入了含有疏基的連接基團，不但成為了創新葯並且也在一定程度上提升了19K在體內釋放G-CSF的能力。

但不得不說，恆瑞在19K上的進度有些慢了，長效rhG-CSF葯大量的市場已經被齊魯製藥與石葯集團所佔據。

國內整個G-CSF 市場銷售額約為40億元左右，配合長效葯替代短效葯的趨勢以及19K在療效上的優勢，19K6月剛剛獲批，預計下半年正式上市，預計此品種可以為公司帶來5億左右的收入。

6.貝伐珠單抗注射液

在大分子靶向藥物中，單克隆抗體在當前的抗腫瘤藥物中充當著重要的角色。抗體是一類能與抗原特異性結合的免疫球蛋白（就是一種蛋白質），其主要的功能是用來鑒別與中和外來物質的功能如細菌、病毒等。

由於抗體與特異性抗原的對應性，因此抗體就形成了針對癌細胞的靶向藥物。單克隆抗體就是通過雜交瘤技術，將針對某一特定抗原表位的抗體進行大量克隆得到的產物。

2016年，全球單抗上市品種已經達到26個，總銷售額達到860億美元，占生物葯的比重達到55%。在2016年全球藥品銷售額前10位中，單抗藥品已經佔據6位之多。

貝伐珠單抗注射液就是針對VEGF靶點的單克隆抗體，其作用是抑制血管內皮生長因子五種配體（（VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盤生長因子）中的 VEGF-A，通過阻斷信號通路來抑制腫瘤生長與分裂。

目前羅氏的貝伐珠單抗注射液（安維汀）已經獲批進入國內，原研藥物的中國專利於2018年到期。由於此產品容易耐葯，聯合化療效果也一般，2017年中國市場銷售額約為1億美元。國內很多企業也紛紛開展此藥品的研發工作，恆瑞的產品在今年3月進入臨床III期，預計上市要兩年以後了。

7. PD-1（注射用卡瑞利珠單抗）

人的身體是擁有自身抗體的，但為什麼在面對惡性腫瘤時束手無策，其主要原因是癌細胞具有免疫逃逸功能。PD-1藥物就是針對癌症的免疫逃逸問題，通過阻斷PD-1/PD-L1程序性死亡信號通路來抑制癌細胞的免疫逃逸，恢復T細胞對癌細胞的免疫功能。

相比於其他的單抗類藥物，PD-1不是直接針對癌細胞，而是通過機體的免疫系統去殺傷腫瘤，因此理論上它可以治療多種癌症。可以說PD-1是單抗品種的迭代產品，代表著細胞免疫抗癌，未來的成長空間十分廣闊。

特別是17年5月，FDA批准Keytrude用於所有具有高度微衛星不穩定性或者錯配修復缺陷實體瘤治療，這意味著世界首款針對腫瘤標的物的治療方法而不是針對腫瘤類型的療法問世！具有劃時代意義。

2017年大名鼎鼎的K葯（Keytruda）與O葯（Opdivo）的銷售額分別達到了35億美元和53億美元。以最新18年2季度的KO葯銷量來看，PD-1的18年全球市場份額已無疑突破百億美元，目前在國內市場默沙東的K葯與施貴寶的O葯在都已獲批上市。

國內企業目前除包括恆瑞的PD-1產品外，還有信達生物、君實生物這三家企業研發進度最快，目前都處在優先審批階段，預計在今年底到明年有望上市。

恆瑞目前在審的PD-1產品適應症還比較單一，只是針對難治性或非典型性霍奇金淋巴瘤，但未來適應症會逐步增加，因此此款產品將為公司業績的增長提供持久的推動力。

相比於麻醉藥領域，通過公司即將上市的重磅新品種數量我們可以很明顯的看出，抗腫瘤領域未來將是恆瑞的主戰場，可以說公司在前期多年的研發投入即將獲得回報，公司具有較強競爭力的產品配合國內腫瘤行業不斷增長的需求，恆瑞的抗腫瘤業務有望實現較快增長。

國內醫藥行業受政策的影響頗深，所以最後再簡單分析一下近期國內醫藥行業政策的變化，從而看看對恆瑞的影響。

1.優先審評

目前國家對於新葯的上市審批採取優先審批制度，對具有明顯臨床價值、重大疾病等方面的藥品實施優先審批。由於腫瘤屬於重大疾病範疇並且恆瑞目前的產品多具有創新性因此大概率會進入優先審批通道從而加快新葯的上市。

2.一致性評價

2015年11月18日，國家食品藥品監督管理總局要求對已經批准上市的仿製葯，凡沒有按照與原研葯質量和療效一致的原則審批的，均需按照上述原則開展一致性評價。並且近期有政策指出，只有通過一致性評價的前三款產品才可以上市。如果此政策落地，醫藥市場將形成一家原研葯與三家仿製葯競爭的格局。

一致性評價政策將明顯有助於提升仿製葯藥品的競爭環境，對具有研發優勢的仿製葯企業將是利好，但同時這一政策也會導致相關藥品的價格趨於下降。所以最終的效果要看量增的幅度是否能彌補降價的幅度了。

3.葯佔比政策

葯佔比是公立醫院的重要考核指標，由於過去葯在公立醫院收入的佔比過高，所以國家開始進行控制，要求葯佔比要從2015年之前普遍的45%下降到30%左右。其實這麼做的主要意圖是控制醫生亂開藥、過度開藥。在此壓力下，公立醫院對於藥品使用將變得更謹慎，從而對藥品銷量形成一定的負面影響。

4.進口葯降價

為減輕廣大患者藥費負擔並有更多用藥選擇，國家決定從今年5月1日起，將包括抗癌藥在內的所有普通藥品、具有抗癌作用的生物鹼類藥品及有實際進口的中成藥進口關稅降至零，並加快進口創新葯的上市。此舉從民生出發，讓更多的老百姓可以用到更優質更低價的藥品。但這一政策勢必會對國內葯企導入競爭壓力。

今年以來，醫藥行業可謂政策頻出，綜合來看算是喜憂參半吧，恆瑞作為國內葯企的龍頭，肅清了國內製葯市場的同時也迎來國際巨頭的進一步威脅。

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