《自然》子刊：太囂張！科學家首次發現癌細胞竟能將T細胞「囚禁」在骨髓，難怪很多癌症患者的T細胞那麼少｜科學大發現

前不久，我們剛報道了腫瘤能通過釋放外泌體遠程壓制全身的T細胞，造成機體免疫能力下降。

最近，發表在頂級期刊《自然醫學》上的文章又顯示，腫瘤還有更加「魔幻」的手段攻擊人體的免疫系統[1]。

美國杜克大學Peter E. Fecci教授領導的實驗團隊發現，進入大腦的腫瘤能使T細胞被扣押在骨髓中無法出來。他們證實造成這一後果的原因竟是T細胞出入骨髓的「簽證」（T細胞表面的一個受體）丟了[1]！

這一研究可能為輔助癌症藥物開闢一個新的探索領域，可以將被困的T細胞從骨髓中釋放出來，有助於提高現有和新的免疫療法的有效性。

目前，Peter教授團隊正在與2012年諾貝爾獎獲得者Robert Lefkowitz實驗室合作，開發恢復細胞表面受體的小分子藥物，將T細胞從骨髓中釋放出來，輔助T細胞免疫治療[2]。

Peter E. Fecci Robert Lefkowitz

膠質母細胞瘤（一種腦癌）引起的T淋巴細胞缺少症已經困擾了科學家40年[3]！Peter教授是研究腦癌的專家，他的研究團隊發現新確診、還沒接受治療的膠質母細胞瘤患者的免疫力竟和艾滋病患者一樣低下。

健康人體內的CD4輔助T細胞的數量在700-1000（每微升）之間甚至以上，而膠質母細胞瘤病人卻只有200甚至更少。同時，其他T細胞相比正常人也有大幅下降。如此低下的免疫功使他們更易受到各種感染，並可能導致癌症惡化。

脾臟是人體最大的免疫器官，內含大量的淋巴細胞。由於脾臟血管狹窄，且發揮清除缺陷型紅細胞的功能，常出現損傷[4]。研究者們首先推測T細胞的減少可能是脾隔離症引起的，由此會引發脾臟腫大。可研究結果卻與此相反，影像結果顯示病人的脾臟有明顯的萎縮。

為了方便研究，科學家們構建了膠質母細胞瘤小鼠模型。與人體相似，小鼠血液和淋巴中的T細胞也大幅減少。與此同時，脾臟，胸腺，頸部淋巴節都明顯萎縮；不過，研究人員並不清楚這是原因還是結果。

癌症患者的T細胞到底去哪裡了呢？是形成受阻？還是「躲在」哪裡了？

讓我們回顧一下T細胞的產生過程。T細胞起源於骨髓的造血幹細胞，經過一步步分化，成為初始T細胞。初始T細胞會轉移到胸腺，經過加工成為成熟的T淋巴細胞。隨後通過胸腺釋放到外周淋巴組織，進而進入人體血液和淋巴循環系統，發揮免疫功能[5]。

T細胞的遷移路徑

接著，科學家們繼續開展排查工作。

既然出現了系統性的T細胞減少，那是不是T細胞生產源頭出了問題？

於是他們檢查了患膠質母細胞瘤小鼠的骨髓，發現小鼠骨髓中的T細胞數量擴大了3 - 5倍！科學家還發現，其他免疫細胞並沒有增加，僅僅是T細胞增加了。

這確實出乎意料，於是，研究人員緊接著檢查了膠質母細胞瘤患者的骨髓情況，證實在人體中，T細胞也在骨髓中富集。

原來T細胞都擠在骨髓里。

科學家們還將其他腫瘤，如乳腺癌、黑色素瘤、Lewis肺癌和神經膠質瘤分別移植到小鼠顱腔或皮下。實驗結果顯示，所有移植進顱內的腫瘤都會引起T細胞在骨髓中的聚集，而皮下移植卻不會。

這表明，引起T細胞在骨髓中富集的原因並非與腫瘤的類型相關，而是與腫瘤長在哪裡有關。看來，問題很嚴重。

但是它們待在骨髓里作甚？為啥不去抗癌？

對於這個現象，研究人員有這樣兩個猜測：要麼是T細胞傾向於流向骨髓，也就是主動留下；要麼它們根本從骨髓里出不來。

究竟是哪種呢？研究人員把從腫瘤小鼠身上收集的T細胞打上標記，分別注射到腫瘤小鼠和健康小鼠體內，再仔細一分析，意外地發現：T細胞心裡其實是很像去前線抗癌的，但它們確實是被困在骨髓里出不去了。

T在骨髓中富集

而且，研究人員還發現，T細胞被困在骨髓里不是骨髓使壞，而是T細胞自身出了問題。

現在，讓我們要把目光放在T細胞身上。T細胞表面有大量結構各異的受體，其中多是識別各式各樣的抗原以及傳遞信號等等。同時，T細胞表面的受體還能作為自己的一個身份識別，其中一個作用就是作為進出器官的憑證。

那麼會不會是T細胞表面某種受體的丟失導致了其無法離開骨髓呢？在用實驗排除了幾種可能後，研究人員把目標鎖定在了一個叫S1P1的受體上。S1P1是一個G蛋白偶聯受體[6]，已有報道S1P–S1P1軸能介導T細胞離開骨髓[7]。

他們推測可能是膠質母細胞瘤導致了S1P–S1P1軸的破壞，使T細胞無法離開骨髓。那，我們姑且把S1P1叫「簽證」吧。

T細胞表面受體

通過一種特殊的檢測方法，研究人員發現T細胞表面的S1P1受體水平大大減少！這種表面受體的減少與骨髓中T細胞的數量有強烈的相關性。對小鼠S1P1進行敲除或者藥物阻斷，也發現了T細胞無法離開骨髓。這些結果表明，確實是T細胞表面「簽證」的缺失導致其被鎖在骨髓里，無法離開！

不過，在RNA水平的檢測顯示S1P1的表達並沒有差異，其上游的調控子也沒受影響，且其在細胞質中的含量也沒有變化。似乎不是S1P1表達量減少造成的，只不過是S1P1無法跑到T細胞表面，所以研究人員在細胞膜上檢測不到S1P1。

但是，究竟是什麼原因造成了T細胞S1P1功能失調，又和進入大腦的腫瘤有什麼樣的內在聯繫，目前尚不清楚。這是科學家們之後要做的工作。

不過，還是先讓我們回到原來的問題。

既然找到了被困的原因是「簽證」丟失，那重新補上籤證是否可以獲得出境許可呢？

之前已有研究表明，在GRK2蛋白功能缺失的小鼠中，S1P1受體「內部化」會被抑制，S1P1受體會固定在T細胞表面[8]。於是，研究者們在突變小鼠中敲入了過表達的S1P1基因，使T細胞表面的S1P1受體維持在一個固定的水平。

研究人員證實，T細胞表面恢復S1P1受體之後，就變得能自由進出骨髓了，並且還能夠增加小鼠體內激活型T細胞進的數量！但是卻無法提高腫瘤小鼠的長期生存率。

當研究人員再用4-1BB激動和檢查點阻斷，這兩種T細胞激活療法一起治療腫瘤時，T細胞表面S1P1受體固定的小鼠的長期生存率提高了50%！

腫瘤小鼠長期生存率提升

由於現在沒有藥物能將S1P1固定在T細胞表面，研究者們探索了其他方法，來解放被囚禁的T細胞。

他們發現用粒細胞集落刺激因子處理模型小鼠，能使骨髓釋放T細胞。只用粒細胞集落刺激因子處理小鼠並沒有治療效果，但與4-1BB激動劑聯用使小鼠長期生存率提升了近40%！這意味著，解救被骨髓囚禁的T細胞，在免疫治療中有巨大的潛力。

科學家們將繼續探索顱內腫瘤引起S1P1功能失調，導致T細胞被囚禁的機制。屆時，我們將更加了解腫瘤干擾免疫系統的方式，進而找到更好的應對辦法！

同時，科學家還在努力開發固定T細胞表面受體的小分子藥物，使輔助免疫治療儘快走向臨床。

不僅是膠質母細胞瘤，所有轉移到腦內腫瘤的治療都可能在這一研究中受益。

免疫系統與腫瘤的長久的拉鋸戰爭發展到今天，似乎是腫瘤佔了上風。但有科學家和醫生以及全體人類的加入，有人類智慧和人類文明的推動，我們正在慢慢扳回局勢，終會取得最後的勝利！

編輯神叨叨

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引用文獻：

[1] https://www.nature.com/articles/s415 91-018-0135-2

[2] https://corporate.dukehealth.org/news-listing /duke-team-finds-missing-immune -cells-could-fight-lethal-brain-tumors

[3] Brooks, W. H., Roszman, T. L., Mahaley, M. S. & Woosley, R. E. Immunobiology of primary intracranial tumours. II. Analysis of lymphocyte subpopulations in patients with primary brain tumours. Clin. Exp. Immunol. 29, 61–66 (1977)

[4] Anie, Kofi A.; Green, John (2015-05-08). "Psychological therapies for sickle cell disease and pain.

[5] Schwarz BA, Bhandoola A (February 2006). "Trafficking from the bone marrow to the thymus: a prerequisite for thymopoiesis". Immunol. Rev. 209: 47–57.

[6] Hanson MA, Roth CB, Jo E, Griffith MT, Scott FL, Reinhart G, Desale H, Clemons B, Cahalan SM, Schuerer SC, Sanna MG, Han GW, Kuhn P, Rosen H, Stevens RC (February 2012). "Crystal structure of a lipid G protein-coupled receptor". Science. 335 (6070): 851–5.

[7] Maeda, Y., Seki, N., Sato, N., Sugahara, K. & Chiba, K. Sphingosine 1-phosphate receptor type 1 regulates egress of mature T cells from mouse bone marrow. Int. Immunol. 22, 515–525 (2010)

[8] Arnon, T. I. et al. GRK2-dependent S1PR1 desensitization is required for lymphocytes to overcome their attraction to blood. Science 333, 1898–1903 (2011).

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本文作者 | 低溫藝術家們 & Bio Talker

「癌細胞與免疫系統的戰爭愈演愈烈，T細胞一定要撐住呀，援軍馬上就到~」

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