靶向免疫調節藥物治療中重度斑塊狀銀屑病的療效比較：系統評價和網路薈萃分析
AnneM . Loos , MA , Shanshan Liu , MS , MPH , Celia Segel , MPP ,Daniel A . Ollendorf , PhD , Steven D . Pearson , MD , MSc , and Jeffrey A . Linder , MD , MPH Boston , Massachusetts , and Chicago , Illinois
主題負責人：王剛 空軍軍醫大學西京醫院
審校：賈雪松 石河子大學醫學院第一附屬醫院
翻譯：常毓倩 空軍軍醫大學西京皮膚醫院
摘要
背景：可用於中度-重度銀屑病的靶向免疫調節劑的相對有效性尚未進行過評估。
目的：評估靶向免疫調節劑對中重度斑塊型銀屑病患者的相對有效性。
方法：對8種靶向免疫調節劑的安慰劑對照和頭對頭隨機試驗進行系統性文獻回顧，評估臨床益處或危害。主要結果是銀屑病面積和嚴重程度指數有75％的改善。我們還對安慰劑反應進行了網路薈萃分析，以便在藥物之間進行間接比較。
結果：在網路薈萃分析中，相對於安慰劑，通過改善銀屑病面積和嚴重程度指數達到75％的比例（證明更大可能性）來排序的靶向免疫調節劑如下：阿普斯特（6.2），依那西普（9.6），阿達木單抗（13.0），烏斯奴單抗（14.0），蘇金單抗（15.4），英夫利昔單抗（16.2），布羅達單抗（17.3）和伊沙珠單抗（17.9）。伊西貝單抗、布羅達單抗和英夫利昔單抗在統計學上均優於烏斯奴單抗、阿達木單抗、依那西普和阿普斯特；結果類似於那些得出有效數據的對照研究。
局限性：大部分證據都是短期的（在10-16周之間）；直接比較有局限性。
結論：白細胞介素17A抑製劑對IL-17A的清除效果優於烏斯奴單抗，並且它們普遍要比依那西普，阿達木單抗和阿普斯特更有效。
關鍵詞：阿達木單抗;阿普斯特；布羅達單抗；依那西普；英夫利昔單抗;伊沙珠單抗；網路薈萃分析；斑塊狀銀屑病；蘇金單抗；烏斯奴單抗。
內容提要
針對斑塊狀銀屑病的靶向免疫調節劑的臨床熱度很高。
IL-17A抑製劑（布羅達單抗，伊沙珠單抗和蘇金單抗）效果要優於烏斯奴單抗，並且它們一般比依那西普，阿達木單抗和阿普斯特更有效。傷害通常具有可比性。
臨床醫生，患者和付款人應考慮早期使用IL-17A抑製劑。
縮略語
IL：白介素
FDA；美國食品和藥物管理局
NMA：網路薈萃分析
PASI：銀屑病面積和嚴重度評分指數
RCT：隨機對照試驗
RR：相對風險率
介紹
斑塊型銀屑病是一種常見的疾病，會導致皮膚髮癢，變紅，長鱗屑，凸起，好發於肘部，膝蓋，頭皮和背部1。大約70％至80％的斑塊型銀屑病患者只是輕度，局部治療即可。中至重度斑塊型銀屑病通常需要系統治療，包括經典藥物如甲氨蝶呤和環孢菌素，以及較新的靶向免疫調節劑（生物製劑和小分子阿普斯特）。
方法
概述和主要結果
我們對靶向免疫調節劑的隨機對照試驗（RCTs）進行了系統的文獻回顧，評估了安慰劑或靶向調節劑彼此之間的相對臨床受益和危害。兩位作者（A.M.L.和S.L.）以已發表，未發表或摘要的形式審查並摘取了現有臨床研究的證據。在斑塊狀銀屑病試驗中，關鍵臨床結果是由銀屑病面積和嚴重程度指數（PASI）反映的5臨床試驗中最常用的主要結果是PASI75，即患者從開始到隨訪時的PASI評分減75％。我們定性地總結了比較結果，並通過貝葉斯網路薈萃分析定量地匯總了PASI50、75和90的測量證據。
此外，我們總結了靶向免疫調節劑的危害，包括至少5％的患者發生的短期不良事件和新葯的長期不良事件。6,7因為在他處有過報道，故我們沒有總結TNF-α抑製劑的長期不良事件。
納入和排除標準
本回顧的重點人群是患有中度至重度慢性斑塊狀銀屑病的成年人。雖然伴有其他類型銀屑病或銀屑病關節炎患者群體的證據不是該評價的重點，但我們並未進行排除。我們納入了FDA批准或即將批准的靶向免疫調節劑的III期，安慰劑對照和頭對頭試驗。為對本回顧中感興趣的藥物進行間接比較，來自其他積極治療（例如托法替尼）的研究數據同樣被納入網路薈萃分析（NMA）中，但這些藥物本身並不包括在我們的分析中。我們排除了將靶向免疫調節劑作為聯合治療一部分的研究，以及最近批准的TNF-α抑製劑生物仿製葯形式的研究，因為它們在功能上與其所仿製的產品相當。
文獻檢索
我們補充了我們對新藥劑（例如：非抗TNF-α）的已發表研究的評論，其中包括來自會議記錄，監管文件，製造商提交的信息以及符合標準的其他灰色文獻的數據（更多信息，請參閱https://icerreview.org/methodology/icers-methods/icer-value-assessmentframework/grey-literature-policy)。這些標準提示詢證研究正在「迅速發展」，而關鍵數據可能僅能在灰色文獻中獲得。我們根據系統性綜述和Meta分析指南的首選報告項目進行了審查（補充表IV8；可從http：//www.jaad.org獲得）；文章flowdiagramis如圖1所示。
數據摘要和匯總
我們把數據提取並匯總成包含所有感興趣結果的證據表，並用貝葉斯NMA對PASI結果進行定量的間接比較分析。9使用具有PASI 50，PASI75和PASI 90的概率鏈接的序數多項式模型，假設無論PASI截止值如何，治療效果都是相同的。即使個別試驗中缺少一些PASI結果，也要有效地使用數據10。對於基礎病例分析，每個試驗中的安慰劑反應率作為協變數包括在內，以說明研究之間的人群變異性和對某些潛在混雜因素的控制。來自先前網路薈萃分析的安慰劑反應調整係數（β）的中位數和可信區間是我們模型的輸入內容。2
所有分析均由WINBUGS 1.4.3中使用來自英國國家健康和護理卓越決策支持部門的技術支持文件的代碼引導。10回顧偏差信息標準統計數據以及比較剩餘偏差與無約束數據點的數量，是用於評估多種替代假設下的最佳模型。10我們使用了隨機效應方法以應對患者人群之間和/或研究設計的一定程度的異質性。每回用一共50,000次迭代進行模型收斂和模型結果模擬。我們報告了具有給定PASI反應的患者的相對風險（RRs）和概率。
結果
文獻綜述結果和納入研究的特點
我們的文獻檢索確定了1618個可能相關的參考文獻。共有34項III期RCT符合我們的納入標準，包括針對斑塊型銀屑病的靶向免疫調節劑的26項安慰劑對照和8項的頭對頭試驗。
在整個試驗期間，平均參與者為43至46歲，銀屑病病史16至19年; 22％至28％並發銀屑病關節炎，基線PASI評分為19至28（表111-41）。研究需要清除非實驗性治療;禁止使用其他治療來比較靶向免疫調節劑與安慰劑或彼此之間的有效性。
在誘導期結束時（起始後10至16周，取決於藥劑藥物）評估靶向免疫調節劑治療的所有RCT的主要結果，之後通常允許治療交叉。因此，我們只能準確評估誘導期結束時靶向免疫調節劑的相對有效性。
臨床受益
PASI：與安慰劑相比，所有靶向免疫調節劑具有統計學上顯著高於PASI75應答率（表II11-41）。在個別安慰劑對照的RCT中，阿普斯特實驗組比安慰劑對照組PASI獲益高於75的患者增量比為13％至18％（2項試驗），39,41依那西普為33％至54％（7項試驗），14 -20阿達木單抗為-20 62％至64％（2項試驗），11,12烏斯奴單抗45 mg（2項試驗）為63％至64％，25,26烏斯奴單抗90 mg為63％至72％（2項試驗），25,26蘇拉金單抗72％-84％（4項試驗），30,32,33英夫利昔單抗74％-77％（2項試驗），21,22布羅達單抗78％-80％（3項試驗），37,38伊沙珠單抗80％至88％（3次試驗）。34,35
8項頭對頭隨機對照試驗顯示PASI 75應答的治療間差異具有統計學意義（表II）。在4項試驗中，3種藥物優於依那西普、24烏斯奴單抗、33蘇金單抗、35和伊沙珠單抗。35在4項試驗中，3種藥物優於烏斯奴單抗：蘇金單抗，31伊沙珠單抗，36和布羅達單抗。38
其他PASI閾值的結果通常與PASI75的結果一致（表II）。所有靶向免疫調節劑在統計學上表現出更高的PASI 50,90和100率（沒有公布的PASI50結果可用於伊沙珠單抗）。
網路薈萃分析
危害
短期不良事件：大多數不良事件為輕度或中度（表IV）。感染（例如，鼻咽炎，上呼吸道感染），注射部位或輸液反應，頭痛和噁心是生物製劑最常見的副作用。英夫利昔單抗表現出更高的致感染率，並且阿普斯特與較高的噁心和腹瀉發生率相關。儘管不是烏斯奴單抗，研究結果仍表明，相對於安慰劑，使用生物製劑會增加嚴重感染風險。其他嚴重的不良反應，死亡和導致停葯的事件在治療組和安慰劑組之間罕見且概率相當。
長期不良事件
在長達1年的隨訪期中，蘇金單抗和依那西普或烏斯奴單抗之間或烏斯奴單抗和布羅達單抗之間沒有實質性差異（表V）。對於新的靶向免疫調節劑伊沙珠單抗和伊沙珠單抗，臨床試驗期後的長期安全性數據已經發表。
討論
我們的綜述的結果表明，一般來說，IL-17A抑製劑（布羅達單抗、伊沙珠單抗和蘇金單抗）比烏斯奴單抗更有效，並且它們通常比依那西普、阿達木單抗和阿普斯特更有效，具有可接受的安全性。儘管英夫利昔單抗有別於其他anti-TNF-α製劑，是最有效的藥物之一，但它通過靜脈輸注而不是肌內注射給葯，並且擔心其致感染率高於其他藥物。
許多其他藥物已被批准或正在研究用於治療銀屑病，包括IL-23抑製劑古賽庫單抗，蒂爾他昔和risankizumab；抗TNF-α劑certolizumab pegol；和小分子JAK抑製劑托法替尼。然而，在我們的回顧中，我們僅包括FDA批准或即將批准的中度至重度斑塊狀銀屑病治療；因此，這些藥物不符合我們的納入標準。
我們的回顧和分析有重要的局限性。據報道，PASI 75是幾乎所有研究的主要截止點。儘管PASI通常與患者報告的結果相關，但PASI僅是病變分布和嚴重程度的量度。此外，主要結果的持續時間（即誘導期）在各研究中是不同的，從10周到16周不等.42關於藥物有效性和危害的長期數據也是可變的;許多研究將患者重新分配到不同的群體並評估不同時期的結果。在本次回顧確定的34個III期隨機對照試驗中，只有8個包括頭對頭比較，並且沒有針對任何目標藥物的阿普斯特，英夫利昔單抗或阿達木單抗的直接比較。我們的NMA擴展了所有藥劑的比較，但我們的結果主要基於間接比較，這些比較通常無法提供與頭對頭研究相同的確定性。最後，使用灰色文獻為新的試劑進行調節。
我們對結果充滿信心。然而，隨機效應模型和安慰劑反應的調整增加了分析的穩定性，這與可用的頭對頭數據基本一致。有一個例外是蘇金單抗與烏斯奴單抗的比較，這在我們的基礎病例NMA中沒有統計學上的優勢;然而，CLEAR研究中差異具有統計學意義。此外，Signorovitch等人進行的分析也控制了安慰劑反應，但報告了類似的結果，儘管干預措施較少。在該出版物中，英夫利昔單抗排名最高（RR，19.49），其次是烏斯奴單抗（RR，16.33-17.54），阿達木單抗（RR，16.01）和依那西普（RR，12.54）。2最後，在使用針對中度至重度斑塊狀銀屑病的靶向免疫調節劑時考慮實際應用的影響很重要，包括非標準劑量（增加以保持有效性或減少以降低成本），聯合治療，治療耐久性和患者優先。
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