指哪打哪！肺癌靶向藥物全解析

肺癌是因為基因突變導致並驅動生長的，那麼針對突變的基因進行治療，就可以達到抑制腫瘤生長的作用，由於身體正常組織中不存在這些突變基因，因此藥物主要針對腫瘤組織，猶如有目標的進行打擊，因此稱為靶向治療。

非小細胞肺癌的靶向治療已成為腫瘤個體化治療的里程碑。根據遺傳物質改變的不太，已將非小細胞肺癌細分成EGFR、KRAS、ALK、RET等突變形態。並針對患者的不同基因型突變展開精準治療。

肺癌的高度異質性

2018年6月3日，ASCO公布的LOXO292臨床數據，LOXO292一夜刷屏全世界。RET基因終結者，有效率77%，疾病控制率100%。

2018年6月15日，中國食品藥品監督管理總局（CFDA）正式批准PD-1抗體納武利尤單抗注射液（商品名歐狄沃，英文名Opdivo）上市，針對的適應症是：經過系統治療的非小細胞肺癌（不包括敏感基因突變患者）。

2018年8月15日，國家藥品監督管理局正式批准了新一代ALK抑製劑安聖莎?（化學通用名，阿來替尼）進口註冊申請，用於治療間變性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase，簡稱 ALK）陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。

靶向EGFR

一線化療之前檢測出EGFR突變，首選厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼治療，也可選擇奧希替尼治療。

1

厄洛替尼

厄洛替尼於2004年11月18日獲FDA批准上市，適用於腫瘤表皮生長因子受體（EGFR）19號外顯子缺失或者21號外顯子（L858R）突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），也可聯合吉西他濱（gemcitabine）作為一線治療局部晚期、不可切除或者轉移的胰腺癌。2015年銷售額為16.3億美元。

厄洛替尼是表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑製劑，後者在各種癌症中高表達或者突變，造成下游信號通路異常激活，該葯能與EGFR的ATP位點結合，從而抑制其活性。

2

吉非替尼

吉非替尼於2003年5月5日獲FDA批准上市，作為一線治療藥物用於腫瘤表皮生長因子受體（EGFR）19號外顯子缺失或者21號外顯子（L858R）突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），2015年銷售額為5.4億美元。

吉非替尼是首個表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑製劑，後者在各種癌症中高表達或者突變，造成下游信號通路異常激活，該葯能與EGFR的ATP位點結合，從而抑制其活性。

3

埃克替尼

埃克替尼於2011年6月7日獲中國食品藥品監督管理局（CFDA）批准上市，作為一線治療藥物用於腫瘤表皮生長因子受體（EGFR）突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），有國產易瑞沙之稱。

埃克替尼一種表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑製劑，後者在各種癌症中高表達或者突變，造成下游信號通路異常激活，該葯能與EGFR的ATP位點結合，從而抑制其活性。

4

阿法替尼

阿法替尼於2013年7月12日獲FDA批准上市，作為一線藥物，治療腫瘤表皮生長因子受體（EGFR）19號外顯子缺失或者21號外顯子L858R突變的轉移性非小細胞肺癌。阿法替尼屬於酪氨酸激酶抑製劑（TKI），與ERBB受體家族成員EGFR(ERBB1)、HER2(ERBB2)和ERBB4結合，並阻斷其所產生的信號，從而抑制腫瘤生長。

5

奧西替尼

Osimertinib（奧西替尼）於2015年11月13日獲FDA批准上市，研發代碼AZD-9291，是專門針對非小細胞肺癌患者對吉非替尼和厄洛替尼耐葯而開發的靶向葯，用於治療EGFR-T790M突變的非小細胞肺癌。

Osimertinib是一種表皮生長因子受體（EGFR）抑製劑，後者在各種癌症中高表達或者突變，造成下游信號通路異常激活，該葯能與EGFR的ATP位點結合，從而抑制其活性。

靶向ALK

肺癌患者中80%－85％屬於非小細胞肺癌，其中ALK陽性非小細胞肺癌是一種比較罕見但非常兇險獨特的肺癌亞型，患者平均年齡比較低，大多數患者對化療藥物響應不理想，並伴有複發風險高、腦轉移發生率高、預後差等問題。

若一線化療之前檢測出ALK重排，考慮首選用藥艾樂替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼。

1

阿來替尼

安聖莎?（阿來替尼）分別於2017年11月和12月在美國與歐盟獲批一線治療ALK陽性非小細胞肺癌，得益於中國出台的一系列新葯加速審批政策，本次安聖莎?（阿來替尼）於今年3月進入國家藥品監督管理局藥品審評中心優先審評程序，在不到5個月後便正式獲批，基本實現了與歐美同步上市。

根據國際臨床研究ALEX結果：與現有標準治療方案相比，安聖莎?（阿來替尼）用於一線治療ALK陽性晚期非小細胞肺癌的中位無進展生存期（PFS）時間達到34.8個月，是現有治療方案近3倍，並可以將患者腦轉移的風險降低84%，將疾病進展或死亡風險降低一半以上。

靶向RET

參與RET基因重排的配對基因有KIF5B, TRIM33, CCDC6和NCOA4，占肺腺的1%左右，RET突變者多是年輕人，多數並不抽煙。RET重排與其他已發現的癌基因（如EGFR、KRAS、ALK和ROS1等）突變或重排不同時發生。

截至目前，卡博替尼成為治療RET突變的主要藥物。幸運的是，2018年6月3日，ASCO公布的LOXO292臨床數據，LOXO292一夜刷屏全世界。RET基因終結者，有效率77%，疾病控制率100%。

1

卡博替尼

卡博替尼治療RET重排NSCLC有效率達到44%，緩解期與其他靶向葯相當，雖不及ALK抑制的療效，但優於BRAF抑製劑。多數患者因不良反應較重而減量至60mg/日，甚至20mg/日，小劑量治療也顯示出較好的療效。

2

LOXO292

對癌症患者來說，理想的抗癌藥具備兩個特點：有效率高，副作用小，LOXO292全部符合。

先來看看有效率，高達77%，疾病控制率100%。

下面這張圖中：每個柱子代表一位患者，一共36位患者，包括27位非小細胞肺癌（藍色）、7位甲狀腺癌（紅色）和2位胰腺癌（黃色），都有RET基因融合；柱子向下代表腫瘤縮小，可以看到除了第一根柱子，其餘35根都是朝下的，代表著幾乎所有的腫瘤都在縮小。

下面是LXOX292有效率的統計結果：在78位RET基因融合的患者中，有效率是77%；在22位RET基因突變的患者中，有效率也高達45%。

再來看看副作用。

下面是82位患者的副作用統計結果：幾乎所有的副作用都是1-2級，基本不太需要藥物處理，唯一的三級副作用是呼吸困難，發生的比例只有1%，非常的安全。

最後，來看一位患者的治療實例。

52歲的肺癌患者，化療耐葯之後進行基因檢測發現具有KIF5B-RET基因融合，使用LOXO292 4周之後腫瘤明顯縮小，看紅色箭頭標註的位置。

LOXO292堪稱今年腫瘤治療最大的黑馬，是由著名的LOXO Onco公司開發，看到如此驚艷的臨床數據，LOXO292上市指日可待。順便說一下，LOXO還有一款靶向-LOXO101，針對 NTRK融合的17種腫瘤，有效率高達75%，已經提交了上市申請，應該很快獲批。

靶向KRAS

直接針對KRAS突變的靶向藥物目前還沒有，KRAS突變在肺癌里非常常見，12號密碼子突變頻率大於90%，13號密碼子頻率低於10%。

KRAS是原癌基因，類似汽車油門，能夠驅動腫瘤發生髮展。由於該基因處於EGFR基因的下游，如果KRAS基因發生了激活突變，會導致EGFR的靶向藥物耐葯，針對KRAS基因的靶向藥物也沒有，很多時候藥物研發思路是攻擊該基因的下游MEK靶點，如曲美替尼。

近期研究發現TP53和KRAS兩個基因對PD-L1的表達、免疫系統T細胞的浸潤、腫瘤免疫原性的增強具有顯著影響。如果非小細胞肺腺癌患者存在TP53基因突變，或者KRAS基因突變，則往往預示著對PD-1藥物較為敏感。

PD-1/PD-L1

Nivolumab（納武單抗）--OPDIVO（O葯）--已上市

適應症：批准用於治療晚期轉移性鱗狀非小細胞肺癌患者，適用於以鉑類為基礎化療或化療後疾病出現惡化的患者。CFDA批准用於治療表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療後疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。

8月20日，百時美施貴寶公布了其剛剛上市的PD-1藥物——歐狄沃（Opdivo）的建議零售價。其中，100mg/10ml規格為9260元；40mg/4ml規格為4591元。

歐狄沃費用計算

在購葯渠道方面，從新特葯國內上市後的通常情況來看，預計歐狄沃不會馬上進入醫院渠道銷售，而是以DTP藥房模式銷售在康德樂、眾協、國葯、華潤等國內品牌的DPT藥房率先鋪貨。

不過國內已有三家企業申請PD-1上市，恆瑞醫藥的卡瑞利珠單抗、君實生物的特瑞普利單抗、信達生物的信迪利單抗——三大國產抗PD-1抗體藥物被列入優先審評名單，它們被視為BMS和默沙東將面對的最有力的3個本土競爭者。

總結

幸運的是，奧希替尼、阿來替尼、納武單抗相繼在中國上市；不幸的是，昂貴的治療費用讓患者望文卻步！

附錄：

肺癌靶向葯一覽表

作者文章推薦

學如逆水行舟，不進則退；

心似平原走馬，易放難收。

行舟Drug

每日更新 歡迎訂閱+

醫藥大數據|行業動態|政策解讀

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！