Cell：干擾氮代謝過程或會促進癌症發生

氮（Nitrogen）是人體所有蛋白質、RNA和DNA的基本組成部分，因此，癌變的腫瘤對氮的需求也非常貪婪，近日，一項刊登在國際雜誌Cell上的研究報告中，來自魏茨曼科學研究學院和美國國立癌症研究所的科學家們通過研究發現，在很多癌症中，癌症患者機體中的氮代謝都被改變了，其能在體液中產生一種可檢測到的變化，並且導致癌症組織中出現新的突變，相關研究或能幫助研究人員開發出新方法來對癌症進行早期檢測，並且有效預測患者接受免疫療法的成功率。

當機體利用氮時，這些氮來自於肝臟中一系列生化反應所產生的含氮廢物（尿素），該過程稱之為尿素循環，由於這種循環過程，機體的尿素會被排出到血液中，隨後通過尿液被排出體外。此前研究中，研究者Ayelet Erez發現，在很多癌變腫瘤中，尿素循環中的一種特殊酶類會處於失活狀態，從而就會增加氮的利用用來合成嘧啶，進而支持癌細胞RNA和DNA的合成以及癌症的進展。

這項研究中，研究人員通過研究在尿素循環額外的酶類中鑒別出了一系列改變，這些改變能夠增加用來合成嘧啶的含氮化合物的可用性，而這些改變最終會增加腫瘤中嘧啶的水平，並且促進癌症發生突變。文章中，研究人員對小鼠機體結腸癌腫瘤中尿素循環酶的表達進行了改變，結果發現，相比對照組而言，這些小鼠血液中尿素水平下降了，而且研究者還在這些小鼠的尿液中檢測到了嘧啶的存在，隨後研究人員調查了100名癌症患兒的醫療記錄來檢查其機體的尿素水平，結果表明，相比同齡健康兒童而言，在這些患兒入院時其機體血液中的尿素水平下降了。

研究結果表明，肝臟和腫瘤中尿素循環的失調會導致氮相關標誌物的產生，從而幫助癌症的早期發現，未來的檢測可能依賴於研究人員對個體血液中尿素水平及尿液中嘧啶水平的評分，以此來發出癌症是否在機體中潛伏的警報。研究者Erez說道，標準的實驗室檢測常常會測定血液中高水平的尿素，但如今我們卻發現，較低水平的尿素也能表現出一些問題，癌變細胞並不會浪費任何東西，其會儘可能多地利用氮，而不是像正常細胞那樣以尿素的形式來處理氮。

此外，當對癌症基因組數據進行分析後，研究人員還發現，尿素循環的失調在很多癌症類型中非常普遍，而且其常常會伴隨特殊的突變發生，而這些突變或許源於嘧啶合成水平的增加。這些嘧啶相關的突變常常是一把雙刃劍，從一方面來講，其會促進癌症惡化，減少患者的生存率，但其同時又會產生特殊的蛋白片段來讓腫瘤對機體免疫系統更加敏感。因此，攜帶失調尿素循環的腫瘤常常會對免疫療法更加敏感，即患者機體的免疫機制能有效檢測並且清除腫瘤。

對黑色素瘤患者進行研究後，研究者發現，那些具有失調尿素循環酶類特性的腫瘤常常對免疫療法反應更為敏感，當研究人員誘導小鼠機體腫瘤尿素循環酶類發生失調後，他們發現，相比攜帶相同完整酶類活性的腫瘤而言，腫瘤中尿素循環酶類失調的小鼠能夠對免疫療法反應更好。如果研究人員在動物和人類機體的大規模研究中證實上述結果的話，其或有望幫助開發一種新型檢測技術來評估基於組織病理染色的免疫療法治療的成功率，而不是更複雜的基因組分析，腫瘤組織中尿素酶類水平表達的失調也就表明，這些患者更容易對免疫療法產生反應。

最後研究者表示，另外一個值得探索領域就是，在進行免疫療法之前對腫瘤進行遺傳修飾是否能夠誘導上述失調過程，從而增加療法的有效性；這種操作就包括有意地干擾腫瘤的尿素循環，這種干擾會在蛋白質中產生嘧啶相關的突變，從而幫助機體免疫系統有效識別並且破壞腫瘤。

原始出處：

Joo Sang Lee, Lital Adler, Hiren Karathia, et al. Urea Cycle Dysregulation Generates Clinically Relevant Genomic and Biochemical Signatures. Cell, 2018; DOI: 10.1016/j.cell.2018.07.019

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