卵巢癌的精準治療趨勢，看這一篇就夠了

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卵巢癌（Ovarian Cancer）是一類發生於卵巢組織的惡性腫瘤，發病率居於女性生殖惡性腫瘤第二位，全國發病率約為6.5/10萬，隨著年齡增加其發病率呈上升趨勢，在55歲左右達到頂峰（17.54/10萬）。卵巢癌死亡率在婦科腫瘤中居於首位，約2.8/10萬。

在臨床中，卵巢癌的標準治療方法是手術為主，輔以聯合化療和靶向治療。其中，靶向藥物僅有抗血管生成類藥物和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP?ribose) polymerase, PARP] 抑製劑類藥物。指南中提到，對於上皮性卵巢癌、輸卵管癌和原發性腹膜癌，一線治療達到PR或CR的晚期患者，推薦使用抗新生血管生成藥物貝伐單抗（Bevacizumab）或帕唑帕尼（Pazopanib）維持治療。對於複發性卵巢癌，可使用貝伐單抗以及尼拉帕尼（Niraparib）、魯卡帕尼（Rucaparib）、奧拉帕尼（Olaparib）等PARP抑製劑進行維持治療。然而，統計數據顯示，70%以上的卵巢癌診斷時已發生遠處轉移，其5年生存率在30%以下，因此目前卵巢癌的診療面臨著諸多挑戰，需要探索更多的提高晚期卵巢癌治療水平的方法。

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BRCA1/2突變與卵巢癌的遺傳易感性

BRCA1/2基因作為抑癌基因，主要參與DNA損傷修復和轉錄調控。BRCA1/2通過同源重組修復( homologous recombination repair)途徑對DNA雙鏈斷裂進行修復，若BRCA1/2基因突變導致BRCA1/2蛋白功能缺陷，會影響基因組穩定性，並引起多種癌症的發生，約15%~22%的卵巢癌是由BRCA1/2基因突變導致的。BRCA1/2基因致病性突變，使女性發生卵巢癌風險提高10~30倍。

卵巢癌患者中約14%存在BRCA1/2基因突變，其中BRCA突變在漿液性卵巢癌中比例更高(總體比例：17%~20% ；高級別漿液性卵巢癌比例：22%~25%)。BRCA1/2 突變型卵巢癌患者對鉑類、脂質體阿黴素及PARPi敏感性較高，BRCA1/2突變侵襲性上皮性卵巢癌患者5年生存率高於未突變者。因此，在患者確診時就進行BRCA1/2基因檢測，更有利於醫生制定治療方案，評估患者預後。

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BRCA1/2突變與卵巢癌的治療

鉑類化療藥物通過引起DNA損傷破壞基因組穩定性，引起細胞死亡，被廣泛應用於臨床一線治療各種癌症，包括卵巢癌和乳腺癌等?BRCA1/2基因突變的癌細胞存在同源重組修復缺陷，影響DNA雙鏈斷裂修復過程，導致癌細胞對於誘導DNA雙鏈斷裂的化療藥物極為敏感。多項研究表明，攜帶BRCA1/2基因致病性突變的卵巢癌患者在接受鉑類治療後獲益更顯著，具有更好的總生存率(OS)和無進展生存率(PFS)。

BRCA1/2突變患者存在的同源重組修復功能缺陷，可通過PARP抑製劑抑制腫瘤細胞DNA的修復，促進腫瘤細胞凋亡。在PARP抑製劑治療高等級漿液性癌和BRCA1/2突變複發性腫瘤患者的臨床研究發現（Study 19），PARP抑製劑對於攜帶特異的BRCA1/2基因變異的卵巢癌患者最有效，在複發的鉑類化療敏感的高級別漿液性卵巢癌患者中，奧拉帕尼維持治療相比安慰劑顯著延長無進展生存期（PFS：11.2 vs. 4.3 months，p

PARP是一種在修復單鏈DNA斷裂過程中至關重要的酶，在存在BRCA1/2基因致病突變的腫瘤細胞中，BRCA1/2介導的DNA修復途徑發生缺陷，當PARP介導的DNA修復途徑也被抑制後，DNA斷裂得不到修復，DNA損傷積累，導致細胞凋亡，即合成致死效應。

此外，對於卵巢癌患者來說，BRCA1/2基因突變狀態是一個指示患者預後的重要因子?有研究報道，攜帶BRCA1/2基因致病性突變的卵巢癌患者相對於BRCA1/2基因野生型的患者有著更好的預後。

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卵巢癌的免疫治療

隨著免疫治療向泛癌種發展，免疫治療適用於80%以上的癌腫。目前，PD-1/PD-L1抑製劑在卵巢癌治療中的臨床數據統計還在持續進行中，總的來說，客觀緩解率在8%～15%，並沒有其他癌種的數據那麼高。

KEYNOTE-100為評價帕博利珠單抗單葯治療複發性卵巢癌療效和安全性的II期臨床研究。在傳統的化療藥物治療鉑敏感複發性卵巢癌ORR值約為30%～79%，治療鉑耐葯複發性卵巢癌ORR為20%左右，而帕博利珠單抗單葯治療複發性卵巢癌的ORR只有8%，說明非選擇的卵巢癌患者免疫治療療效並不佳。各個亞組中PD-L1表達越高患者ORR越高：CPS ≥1患者ORR為10.2%；CPS ≥10患者ORR為17%。PD-L1高表達是帕博利珠單抗單葯治療的優勢人群。

TOPACIO研究旨在通過聯合PARP抑製劑Niraparib和帕博利珠單抗改善鉑耐葯/抵抗及PARP抑製劑單葯療效欠佳的卵巢癌患者的預後，擴大PARP抑製劑的適應症——既用於BRCA1/2突變患者也用於BRCA基因野生型及鉑耐葯患者。早期臨床試驗提示PARP抑製劑聯合免疫治療PD-1抗體可通過一系列不同機制產生協同效應。TOPACIO研究中Niraparib聯合帕博利珠單抗的客觀緩解率達23%，該聯合方案於BRCA1/2野生型及無同源重組缺陷（HRD）患者的中位客觀緩解率分別為24%和27%。對於鉑耐葯且BRCA1/2基因突變患者，該方案與PARP抑製劑單葯療效相當，而對於反覆經治、BRCA1/2野生型、鉑耐葯的無HRD患者，該方案的療效與Olaparib等其他PARP抑製劑治療BRCA1/2基因突變患者的效果相當。值得一提的是，既往證據不支持這類患者使用PARP抑製劑，隨著TOPACIO研究結果的發布，這類患者可在聯合免疫治療基礎上使用PARP抑製劑，獲得更好的預後。

-參考文獻：

[1]. 《基於下一代測序技術的BRCA基因檢測流程中國專家共識》編寫組. 基於下一代測序技術的BRCA基因檢測流程中國專家共識[J]. 中華病理學雜誌, 2018(6).

[2]. ASCO 2018摘要.

[3]. NCCN指南：卵巢癌（2017.v5）.

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蓮和醫療健康集團有限公司（股份代碼：HKEX 00928）是第一家在香港上市、專註腫瘤精準醫療領域的基因檢測公司。致力於腫瘤基因檢測在臨床醫學與生物信息數據的服務與應用，為臨床醫生、癌症患者、高危人群以及癌症相關領域的研究者提供科學專業的分子診療解決方案以及學術研究服務。自主研發的基因檢測產品涵蓋呼吸道腫瘤、消化道腫瘤、乳腺及婦科腫瘤、泌尿腫瘤、頭頸部腫瘤乃至泛腫瘤等，貫穿腫瘤診療中的早期篩查、輔助診斷、用藥指導、預後評估、動態監測等全病程管理環節。

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憑藉強大的研發實力和技術優勢，蓮和醫療與全國近300家三級甲等醫院及腫瘤專科醫院機構建立了精準醫療業務合作；支持、參與國內各大型醫療科研30餘項。並於2017年11月與北大醫院泌尿外科啟動了全國首個前列腺癌BRCA1/2、ATM胚系基因突變篩查項目；2018年7月與北京希思科（CSCO）臨床腫瘤學研究基金會、東方腫瘤臨床研究中心共同發起腫瘤基因信息學大數據平台，受到廣泛關注。

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