腫瘤突變負荷：實現精準免疫治療的潛力股！

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作者：Qiaoqiao

隨著PD-1/PD-L1免疫檢查點抑製劑納武單抗（Opdivo）和派姆單抗（Keytruda）在國內陸續獲批，對於晚期癌症患者而言，無疑是好的現象。以非小細胞肺癌（NSCLC)為例，對於部分患者，抗PD-1/PD-L1抗體治療已經取代傳統化療，成為一線治療方案，因而被稱為「抗癌神葯」。

不過免疫療法並不是對每位患者都適用，研究表明大約只有20%-40%的癌症患者可從中獲益，如果「盲試」PD-1免疫療法，很有可能會「人財兩空」。

因此，如何挑選出優勢獲益人群，達到精準免疫治療才是最重要的。

目前除了檢測PD-L1的表達情況外，研究較多的潛在bio-marker有腫瘤突變負荷（tumormutation burden, TMB）、微衛星高度不穩定（microsatellite instability-high, MSI-H）和錯配基因修復缺失（mismatch-repair deficiency，MMR）等。

腫瘤突變負荷（Tumor Mutation Burden,TMB）的定義是每百萬鹼基中被檢測出的，體細胞基因編碼錯誤、鹼基替換、基因插入或缺失錯誤的總數，是反映腫瘤細胞攜帶的突變總數的一種定量生物標誌物。

它是怎樣「挑選」出獲益人群的呢？

一般，每150個非同義突變，最終可能產生1-2個新抗原，這些新的抗原蛋白被自身免疫系統識別為非自身抗原，從而激活T細胞，引起免疫反應。當每兆（1Mb）鹼基中累積的基因變異數目增多時，就可以產生很多新的抗原，因此TMB越高，最後能夠被T細胞識別的新抗原產生也越多。

通俗點兒講就是，具有高TMB水平的腫瘤患者往往具有更多的新抗原，可以幫助免疫系統識別腫瘤，並激發抗癌T細胞數量的增加及抗腫瘤應答的能力; 而對於那些TMB很低的腫瘤患者，由於新抗原很少甚至沒有，殺傷性T細胞難以識別，所以這部分患者也就很難從免疫檢查點抑製劑的治療中獲益。

TMB潛力有多大？

III期臨床研究CheckMate-227結果顯示，即使不考慮PD-L1表達狀態的情況下，TMB ≥10 mut/Mb的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的O葯聯合Yervoy （ipilimumab）治療中，與化療相比，無進展生存期（PFS）得到顯著改善。

在CheckMate-032臨床研究中，按照TMB高低將患者劃分成TMB高、TMB中、TMB低三類，在接受聯合治療的人群中，三組的有效率分別為62%、20%、23%；中位總生存期分別為：22.0個月、3.6個月、3.4個月——其中22.0個月與3.4個月，是6倍的關係！

因此TMB絕對有潛力用於預測患者對免疫療法的反應。

TMB如何檢測？

首先，傳統的檢測技術是通過採取患者的腫瘤組織（tTMB）來分析患者的TMB，目前可以通過血液TMB（bTMB）檢測，而且相比於組織檢測，血液檢測更加方便、快捷，同時非侵入式的操作方式也避免了患者遭受更多的痛苦。

其次，哪些癌種適合TMB檢測？Chalmers教授分析過來自167種癌症的10萬份腫瘤組織標本的數據，得出以下20種癌症TMB高的概率超過10%，分別是：皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、皮膚惡性黑色素瘤、皮膚Merkel細胞癌、原發不明的惡性黑色素瘤、頭頸惡性黑色素瘤、肺大細胞癌、原發不明的鱗狀細胞癌、肺大細胞神經內分泌癌、肺肉瘤樣癌、胃腺癌（腸型）、子宮內膜癌（內膜型）、瀰漫大B細胞淋巴瘤、非小細胞肺癌、子宮內膜癌、膀胱癌、原發不明的尿路上皮癌、軟組織血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鱗癌、皮膚附件癌、膀胱移行細胞癌、B細胞淋巴結淋巴瘤、肺鱗癌、原發不明腫瘤、頭頸部鱗癌。

最後，TMB的臨界值的標準是什麼？一般認為：TMB超過20個突變/Mb（每百萬個鹼基），就是高；低於10個突變/Mb，就是低。當然，不同技術會略有差異，目前很多臨床研究都顯示，TMB可以預測免疫治療的療效，如Nivomulab，Pembrolizumab和Atezolizumab。但這些臨床試驗中採用的都是不同的檢測平台進行TMB檢測，給出的高TMB的臨界值也各不相同。

Foundation Medicine 開發的CGP(全面基因組測序)可以檢測不同瘤種中的TMB，在這一檢測中定義了統一的判讀標準，即=20mutations/Mb定義為TMB高。因此今後還需要在更多前瞻性臨床研究以及臨床實踐中，探索和研究最佳的檢測方法和每個瘤種最佳的臨界值。

結語

當然，TMB也存在其他問題，由於TMB的檢測依賴基因測序，目前成本相較於PD-L1檢測成本還是很高，不過隨著NGS panel的獲批，TMB檢測也將慢慢走近臨床實踐。

總之，TMB是在預測腫瘤療效及篩選獲益人群方面的新嘗試，與傳統免疫治療以及PD-L1的檢測是互補的關係，PD-L1表達檢測目前也是比較成熟的免疫預測指標，如何更好的將TMB與PD-L1聯合應用篩選最佳的免疫治療獲益人群，是未來需要探索的重點，相信TMB在未來會發揮出更大的優勢。

精準醫療依賴於生物標誌物如何更好地將疾病風險、預後或治療反應分類，其在疾病診斷、判斷疾病分期或者用來評價新葯或新療法在目標人群中的安全性及有效性等，具有非常廣泛的用途。

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