沒有這技術，青黴素還在沉睡

發現青黴素的故事，可能是科學史上最著名的偶然事件。

1928年，英國人弗萊明度假歸來，發現度假前忘記清洗的培養皿中長出黴菌，殺死了周遭的葡萄球菌，由此發現了青黴素。十多年後的第二次世界大戰中，青黴素拯救了無數盟軍傷兵的生命，一群群白衣天使手捧長滿青黴的培養皿，穿梭在戰火紛飛的前線……

這當然是不可能的。

弗萊明很早就發現殺菌的物質不在於黴菌本身，而是在培養液里。但當他嘗試將這種物質從溶液中分離出來時，卻發現它非常不穩定，在鹼性或者高溫環境下都會迅速分解，即便在常溫下也會很快失活。所以弗萊明始終沒能成功分離出青黴素。

此後的十年間，青黴素便一直沉睡在弗萊明的實驗室里，連他發表於1929年的論文也無人問津。直到1939年，弗萊明的論文被兩位英國生化學家看到，他們經過不懈的努力，終於成功提純出青黴素晶體，才使它走出了實驗室，真正成為拯救生命的「神葯」。

他們所用的技術，便是「凍干」。

製藥行業使用的凍干箱。圖片來源：Labconco

在「三相點」，同時存在水的三種形態

要理解凍干技術，首先要說說物質的「相態」，希望大家還記得這些初中物理知識。

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水有三種狀態：固體狀態（冰）、液體狀態（水）、氣體狀態（水蒸氣）。這三種狀態，對應的就是物質的三個相態：固相、液相、氣相。

三個相態之間可以相互轉化：

水的三相變化。原圖來源：shmoop.com

水蒸發的速度會隨著溫度升高變快，在100°C時達到最快，這時就會發生沸騰現象。只要是在正常海拔的開放環境中，不管外界溫度多高，水的溫度都不會超過100°C。它會在這個溫度下持續沸騰，直到全部轉變成水蒸氣為止，所以100°C也被稱為水的沸點。

不過這裡有兩個限制條件，一是正常海拔，二是開放環境。之所以強調這兩個條件，是因為水的沸點只有在1個標準大氣壓的時候才是100°C。如果海拔很高，比如在三千多米的高原上，氣壓變低，水的沸點就會降低到85°C左右，所以在高原上煮東西很難煮熟。另一方面，如果不是開放環境，而是密封的空間，水變成水蒸氣以後跑不出去，就會造成空間內的氣壓越來越高，這也會導致水的沸點發生變化。用高壓鍋煮東西，用的就是這個原理。

壓力鍋。圖片來源：pixabay.com

既然沸點會隨著氣壓變化，把不同氣壓下的沸點都標出來，便可以得到一條曲線，這就是水的液相和氣相之間相互轉化的臨界曲線。

不僅沸點會受氣壓影響，熔點（凝固點）和升華點（凝華點）也會受到壓強影響，也可以畫出類似的曲線。把沸點曲線、熔點曲線、升華點曲線畫在一張圖上，便得到了物質的三相圖。

水的三相圖。作者繪圖

縱坐標是壓強，橫坐標是溫度。圖中粉色部分是固態的冰，藍色部分是液態的水，黃色部分是氣態的水蒸氣。它們交界處的曲線，左上紫色是熔點/凝固點隨壓強變化的固-液相變曲線，右邊綠色是沸騰點隨壓強變化的液-氣相變曲線，左下紅色是表示升華點/凝華點隨壓強變化的固-氣相變曲線。

上圖中特別標出了三條線交匯的點，這叫做物質的「三相點」。

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對於水來說，它的三相點處於溫度=0.01°C、氣壓=0.61Kpa的位置。

在這個特定的環境條件下，不僅同時存在冰、水、水蒸氣三種狀態，還能觀察到水沸騰的樣子。

在三相點，可以同時看到水的三種狀態。圖片來源：UCSC Physics/youtube

知道了三相圖，再來看凍干技術的原理就很簡單了。

為了除掉水，先把溶液凍起來

前面說過，弗萊明想從溶液中提取青黴素，遇到的最大問題就是青黴素不穩定，不僅不能用加熱的方式蒸發溶液中的水分，就連在常溫下也保存不了多久。所以錢恩（Ernst Chain）反其道而行，不是給青黴素溶液加熱，而是把溶液凍結成固態，然後通過抽掉空氣、降低氣壓的方法，讓凍結溶液中的水升華出來。

提純後可使用的抗生素。圖片來源：Pixabay

這種做法乍一看似乎不可思議，但是結合水的三相圖來看，其實不難理解。在-20°C的密閉環境中放置冰塊，抽掉空氣、降低氣壓，直到氣壓低於三相圖裡那條紅色的固-氣相變曲線（），冰便會通過升華作用轉變為水蒸氣散逸出去。

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這種先冷凍、再通過升華去除水分的方式，就叫做冷凍乾燥，簡稱「凍干」。

使用凍干技術，錢恩等人最終得到了幾乎不含水分的灰色青黴素粉末，可以在常溫下保存很長時間，殺菌效力也比青黴素溶液高出幾十倍。由此開始，青黴素終於可以走上戰場，拯救無數生命。錢恩和弗洛里（Howard Florey）也因為這一貢獻，與弗萊明共同獲得了諾貝爾獎。

從左到右依次為弗萊明、弗洛里、錢恩。圖片來源：idehshot

凍乾的關鍵是要把溫度和壓強控制在三相點的左側區域。在這個區域內，水只會在固態和氣態之間變化，不會出現液態水。為什麼不能出現液態水呢？要回答這個問題，要回過頭去看看水在相態變化時所需的條件。

不管是升華還是蒸發，水在變成氣態的時候都會帶走熱量，從而導致本身的溫度變低。在凍干過程中，冰的升華也會帶走熱量，從而降低凍干對象（術語叫做「物料」）的溫度。溫度降低，會導致升華過程變慢。也就是說，如果不加干預，物料的溫度會越來越低，升華速度越來越慢，從而大大延長凍乾的時間。

為了避免這個問題，通常在凍干過程中都會持續給物料提供熱量，使它的溫度保持在一個恆定的範圍里，盡量提高升華的效率。但如果存在液態水，物料就會呈現出黏稠的溶液狀態，這叫做物料的「崩解「。這會阻礙水分的散逸，導致物料在崩解狀態下的水分蒸發效率遠遠低於固態下的升華效率，難以帶走熱量。但與此同時，外界又在不斷供應熱量，於是物料溫度會升高，導致物料被高溫破壞。由於這個原因，凍干都要在三相點左側的環境條件下進行。

升華是現代凍干技術應用的原理之一，它主要作用於凍干過程的「一次乾燥」階段。這個階段可以去除物料中的遊離水分，通常可以去除全部水分的90%。剩下的水分是以結晶水的形態吸附在物料上的，無法通過升華方式去除，這時候就需要進行「二次乾燥」。二次乾燥階段需要對物料加熱，適當提高物料的溫度，並降低環境空間的氣壓，讓三相圖上的環境條件向右下方轉移，促使吸附在物料上的水分散逸出來。

經過一次乾燥和二次乾燥，最終產品的含水量可以降低到1%~3%左右。

但是，要讓溶液結冰可不簡單

純水的結冰點是固定的，1個標準大氣壓下的凝固點是0°C。但如果水裡溶解了別的物質，它的凝固點就會發生變化，比如鹽水的凝固點就要低於0°C。下雪天在結冰的地面上撒鹽，就是利用鹽水凝固點降低的原理，讓路上的冰融化。而且，鹽水的濃度越大，水裡溶解的鹽越多，凝固點就越低。把濃度和凝固點的關係畫出來，我們便可以得到一條曲線。對於某個濃度的鹽水，只有溫度低於曲線上的對應位置，鹽水才會結冰，否則只會是溶液狀態。

但是，「鹽水結冰」只是籠統的說法，因為鹽並不會結冰，只有鹽水中的水才會結冰。當鹽水結冰的時候，實際上是其中的一部分水變成了冰，這會使剩餘鹽水的濃度升高，於是又導致剩餘鹽水的凝固點進一步降低，直到溫度和濃度重新回到曲線上的某一點為止。

在此期間，多出來的水分會以冰的形式排出來，這稱為「冰的析出」。而這條鹽水的濃度-溫度曲線，也因此稱為「析冰曲線」。只要鹽水的溫度或濃度條件位於析冰曲線的左側位置，就會有冰從溶液中析出。

不過這只是問題的一個方面。另一方面，水能溶解的鹽是有限的，當濃度達到一定程度，鹽就不會再溶解了。而且，最大濃度同樣會隨溫度而變化，溫度越低，最大濃度也會隨之降低。所以如果給一杯最大濃度的鹽水降溫，水裡可以溶解的鹽變少，多餘的鹽只能被擠出來，這稱為「鹽的析出」。把最大濃度與溫度的關係畫成曲線，就得到了「析鹽曲線」。只要鹽水的溫度或濃度條件位於析鹽曲線的右側位置，就會有鹽從溶液中析出。

原圖來源：Dr.Jean M.Binary Solid-Liquid Phase Diagrams.Chemistry 360.April 14,2017

於是我們現在有了兩條曲線，一條偏左，一條偏右。把兩條曲線畫在一張圖上，它們會把圖分成三個部分：

左側為析冰曲線，右側為析鹽曲線。兩條曲線交匯的點稱為「共晶點」，這個溫度就是共晶溫度。

左邊是析出冰的區域，右邊是析出鹽的區域，中間則是保持溶液狀態的區域。從圖上可以看出，隨著溫度的降低，中間區域越來越小，直到兩條曲線交匯的時候，中間區域也完全消失了。這也就是說，當溫度低於曲線交匯點的時候，鹽水溶液就不復存在了，只存在結晶體的鹽和結晶體的水（冰）。所以這個交匯點，就被稱為鹽水的「共晶點」（共同結晶的溫度點）。而交匯點上的溫度，就是鹽水溶液的共晶溫度。

在實際的凍干生產過程中，共晶溫度是非常重要的產品性質參數。只有將溫度降低到產品的共晶溫度以下，才能確保產品完全凍結。

英國提純青黴素，

美國造凍乾血漿，

義大利處理義大利面？

凍干是在低溫狀態下去除產品中的水分，所以可以用來給不耐高溫的產品脫水，比如青黴素，以及對溫度敏感的蛋白質。英國在二戰中使用凍干技術提純青黴素，就是典型應用之一。美國也在二戰期間使用凍干技術大規模生產血液製品，到1945年戰爭結束時，美國共生產了超過1300萬單位的凍乾血漿，以每人每次獻血400ml計，美國在二戰中生產的凍乾血漿超過3萬人次的獻血量。

凍干甲型肝炎減毒活疫苗。圖片來源：CNBG

凍干過程的低溫能使微生物暫時失去生物活性，因而也用於疫苗、酶、干擾素等各種生物製品的保存，還被用來保存細菌和病毒。像麻疹疫苗、狂犬疫苗，基因重組干擾素製劑，大腸桿菌菌株等等，許多都採用凍干技術保存。2014年美國國立衛生研究院（NIH）在儲藏室中發現了被遺忘半個世紀的6個小瓶，裡面裝的是經凍干處理的天花病毒樣本，其中2個小瓶的樣本還有生長跡象。

凍干技術在食品行業也有廣泛應用。凍干主要依靠升華作用去除水分，能夠最大限度地保留原本的色、香、味、形，更不會破壞本身的營養成分，因而也被譽為「保留了食物肉體與靈魂的奇蹟」。甚至有網路段子說，二戰中英國忙於提純青黴素、美國忙於製造凍乾血漿的時候，義大利卻忙著採用凍干技術處理義大利面，以便保存義大利面的本初風味……不過這真的只是段子。有據可查的是，20世紀30年代，美國賓夕法尼亞大學的弗洛斯多夫（Earl W. Flosdorf）最早開展食品凍干研究，同一時期英國政府也在蘇格蘭的臨時工廠進行了類似的研究。戰後，美國將凍干技術應用在航天食品處理上，讓宇航員告別了「牙膏式」的黏糊狀食物。

可供宇航員食用的凍干豆腐。圖片來源：Pixta

凍干技術也被用處理考古文物，特別是保護搶救浸水書籍。還有用凍干技術製作的生物標本，成品效果遠遠好於傳統的福爾馬林浸制標本。凍干技術在材料科學中也展現出強大的生命力，近年來它已成為製備納米材料的關鍵技術之一。

所有這些領域的應用，反過來促進了凍干技術的進一步發展。今天的凍干技術在能耗、效率、成本等各個方面都比以前有了飛躍性的提升。近一個世紀前幫助青黴素走出實驗室的凍干技術，已經滲透到我們生活的各個方面……啊，不說了，貓主子召喚我去給它喂凍干生骨肉了……

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