PLoS Genetics：攜帶端粒酶的基因治療載體不會增加患癌風險

這篇論文以「AAV9-mediated telomerase activation does not accelerate tumorigenesis in the context of oncogenic K-Ras-induced lung cancer」為題發表在《PLoS Genetics》雜誌上，由CNIO Maria A. Blasco領導的端粒和端粒酶組研究組所發現。在這項研究中，CNIO研究者還與巴塞羅那自治大學基因治療中心（CBATEG）的Fàtima Bosch進行了合作。

最新研究發現

多年來，CNIO端粒和端粒酶組一直在研究利用端粒酶治療端粒縮短相關的病理過程，以及與衰老相關的疾病（心血管和神經退行性疾病等）。2012年，他們設計了一個高度創新的策略：使用腺相關病毒（AAV）重新激活端粒酶基因的基因療法。這些基因治療載體並沒有被整合到宿主細胞的基因組中，因此端粒酶僅在載體被稀釋之前的幾次細胞分裂過程中發揮其端粒修復作用。通過這種方式，與端粒酶激活（如促進癌症）相關的潛在風險被最小化。但是到什麼程度呢？端粒酶在醫學上的潛在用途仍然被質疑。

現在發表的這篇論文給出了答案。研究者將基因療法應用在患有類似人類肺癌的小鼠動物模型上，結果發現，通過這種基因療法激活端粒酶不會增加患癌症風險。

Blasco指出:「這些發現表明，端粒酶基因療法似乎是安全的，即使是在腫瘤發生前的情況下。在我們的研究中，我們已經看到這種基因療法不會增加患癌症的風險，但我們想要進行一項所謂的『殺手級實驗（killer experiment）』，即這個實驗為你的假設成立創造了最壞的條件；如果它能在這種情況下存活下來，那麼這個假設就是真的成立的。這就是為什麼我們選擇了這些小鼠；它們會自發形成一種非常類似於人類的肺癌，這通常在正常的小鼠中不會出現。我們想不出還有什麼實驗能更好地證明這種療法的安全性。」

如何使用雙刃劍

我們知道，端粒位於染色體的末端，在人體每個細胞的細胞核中；隨著細胞的分裂，端粒變得越來越短，當縮短過度時，細胞就停止分裂，而它們所衍生的組織不再再生。端粒縮短在衰老過程中起著關鍵作用：無論是在動物模型中還是在人類中，個體年齡越大，端粒越短。事實證明，與端粒相關的基因突變會導致一系列被稱為「端粒綜合征」的疾病，包括再生障礙性貧血和特發性肺纖維化。

端粒酶（Telomerase）是修復端粒的酶，我們都有產生它的基因。一般來說，端粒酶只在胚胎髮育期間活躍（尤其是在所謂的多能細胞中），但出生幾天後，它的表達就被抑制了。在健康的成年人中，大多數細胞不含有端粒酶：它們的端粒在每次細胞分裂後都無法修復，這就是為什麼成年人的端粒比年輕人短的原因。有一個例外，那就是癌細胞，它的端粒酶是活躍的，這實際上也是癌細胞大量分裂的原因之一，它們的端粒從未縮短到足以停止分裂，因此，癌細胞實際上是「不朽」的。

端粒酶一直被視為一把雙刃劍。通過修復端粒，我們可以防止衰老引起的一系列疾病，但它也可能有利於未檢查的腫瘤分化，從而導致癌症。

CNIO的研究人員已經見證了端粒酶的作用。在2001年，他們創造了第一個表達成人端粒酶的轉基因小鼠，他們發現隨著年齡的增長，癌症的發病率可能會略微增加。但在2008年，他們證明了端粒酶轉基因動物的衰老速度更慢，壽命也會延長40%，除了表達端粒酶外，它們對癌症的抵抗力更強。但這種策略不適用於人類，因為它需要從胚胎階段修改基因組。

所以，還是基因療法適用於人類，它能在需要端粒酶的地方激活端粒酶。到目前為止，研究人員已經成功證明，端粒酶的基因治療在抗心肌梗死的小鼠身上是有效的，有助於心臟組織再生、再生障礙性貧血和特發性肺纖維化。

在所有病例中，端粒酶基因治療都被認為具有治療效果，尤其在肺纖維化的病例中，端粒酶能夠阻止這種疾病在動物模型中的進展，這可能是最令人驚嘆的結果之一。儘管接受基因治療的小鼠都沒有發生更多的癌症，但CNIO小組希望進行一項實驗以消除任何疑慮，並使其能夠證明基於端粒酶的安全治療是可能的，以便加速端粒酶在治療目前無法治癒的疾病上的臨床應用。

責編：風鈴

參考資料

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