NATURE重大突破：世界首例長壽基因編輯猴模型在中科院誕生

衰老是機體生理功能隨時間逐漸退化的過程，是神經退行性疾病、動脈粥樣硬化、糖尿病和惡性腫瘤等慢性疾病的最大風險因素。衰老進程由遺傳和表觀遺傳因素共同調控，因此理解衰老的遺傳和表觀遺傳基礎是延緩衰老和防治衰老相關疾病的重要前提。

早在1999年，人們就發現Sir2基因具有延長釀酒酵母壽命的作用，因此被稱為"長壽基因"。在嚙齒類動物中，Sir2的同源基因SIRT6也被認為參與了衰老及壽命的調控：過量表達SIRT6能夠延長雄性小鼠的壽命，而敲除SIRT6則會使小鼠表現出皮下脂肪減少、脊柱彎曲和變形、骨密度降低、腸道上皮受損、端粒縮短等加速衰老的表型，且小鼠壽命縮短至約1個月。由於SIRT6在功能上鏈接著表觀遺傳穩態、基因組穩定性和代謝調控，因此SIRT6被認為是經典的"長壽蛋白"，並成為人們試圖延緩衰老的重要靶標。然而，迄今為止幾乎所有SIRT6作為"長壽蛋白"的證據均來源於小鼠和其他低等模式生物，而SIRT6能否在靈長類動物中發揮類似的功能尚不清楚。

圖1， 利用CRISPR/Cas9基因編輯技術獲得SIRT6全身敲除的食蟹猴

中國科學院幹細胞與再生創新研究院等研究團隊聯合攻關，經過三年的不懈努力，首次實現了SIRT6在非人靈長類動物中的全身敲除，獲得了世界上首例特定長壽基因敲除的食蟹猴模型。與SIRT6敲除小鼠表現的加速衰老表型明顯不同，SIRT6敲除的食蟹猴在出生數小時內即死亡。多項分析結果顯示，SIRT6敲除的食蟹猴未見加速衰老表型，卻表現出嚴重的全身發育遲緩。新生SIRT6敲除猴的腦及多種其他器官組織均表現出明顯的胚胎期未成熟的細胞和分子特徵。此外，利用人類幹細胞模型開展的研究表明，SIRT6缺乏也可阻滯人類神經幹細胞向神經元的分化。進一步的分子機制研究發現，SIRT6可以通過介導長鏈非編碼核糖核酸H19印記調控區的組蛋白去乙醯化來反式抑制H19的表達，而SIRT6的缺乏則會在靈長類動物神經前體細胞中引起H19表達的異常上調，進而導致腦發育遲緩。

圖2， SIRT6缺失導致lncRNA H19表達上調，從而延緩腦發育。

該成果在2018年8月23日在線發表於國際頂尖學術期刊Nature。該研究首次結合非人靈長類動物模型、人類幹細胞模型及基因編輯技術揭示了可調控靈長類動物出生前發育程序的關鍵分子開關，為研究人類出生前發育遲緩綜合征提供了重要的模型體系。此外，該研究首次揭示了靈長類和嚙齒類動物在衰老調節通路方面的差異，為開展人類發育和衰老的機制研究，以及相關疾病的干預奠定了重要的基礎。

該研究工作由中國科學院生物物理研究所、中國科學院動物研究所、首都醫科大學宣武醫院、北京大學附屬第一醫院、和中山大學等機構合作完成。中國科學院生物物理研究所劉光慧研究員、中國科學院動物研究所李偉研究員和胡寶洋研究員為論文的共同通訊作者。中國科學院生物物理研究所張維綺研究員，中國科學院動物研究所萬海峰助理研究員、馮桂海副研究員和曲靜研究員為共同第一作者。周琪院士對工作的開展給予了重要的指導和支持。該研究受到中科院"器官重建與製造"戰略科技先導專項及科技部、基金委等項目的資助。

圖3，研究團隊合影

通訊作者簡介

劉光慧，中國科學院生物物理所研究員

【簡歷】國家傑出青年科學基金獲得者，國家重大科學研究計劃（973）項目首席科學家，現任中國細胞生物學會衰老細胞生物學分會會長，中國生物物理學會衰老生物學分會副理事長兼秘書長，中國老年醫學學會基礎與轉化醫學分會副會長，中國老年醫學研究機構聯盟副主任委員，中國老年學和老年醫學學會抗衰老分會副主任委員，中國抗衰老促進會再生醫學專業委員會副主任委員，中國細胞生物學會再生細胞生物學分會副會長，Protein &Cell雜誌副主編，Stem Cell Research & Therapy 雜誌副主編。曾獲"首屆老年醫學傑出貢獻獎"， "樹蘭醫學青年獎"，"中國科學院青年科學家獎"，"中國細胞生物學會青年研究員獎"，"貝時璋青年生物物理學家獎"，"蓋茨基金會2015青年科學家獎"，"幹細胞青年研究員獎"等。近年來在人類衰老和再生醫學領域取得了系列原創性研究成果，在Nature（X2），Cell，Science，Cell Stem Cell，Cell Res（X3）和Nat Commun（X2）等刊物發表通訊作者文章數十篇。授權和申請發明專利18項，研究成果受到Nature， Science， Cell，《時代周刊》、《華盛頓郵報》、及《CCTV》等積極評價和報道。應邀在CSHL、GRC、ISSCR等重要國際學術會議報告20餘次，並多次擔任會議（分會場）主席。應邀同美國科學院、俄羅斯科學院、加拿大衰老研究學會、德國洪堡基金會、日本領軍人才計劃（作為Future Leader 2017）等專家進行學術交流；受到Nature雜誌（News）和BioTechniques網站的登訪。

【代表性科研成果】（1）利用誘導多能幹細胞（iPSC）技術闡明兒童早衰症患者血管細胞退行的分子機理（Nature 2011）；（2）利用HDAdV介導的基因編輯技術實現兒童早衰症患者iPSC中致病突變基因的靶向矯正（Cell Stem Cell 2011）；（3）利用全基因組測序證明HDAdV和TALEN兩種基因靶向矯正工具的安全性，並發展高效的基因編輯/矯正工具telHDAdV（Cell Stem Cell 2014）；（4）利用基因編輯技術建立人成年早衰症幹細胞模型，揭示異染色質高級結構失序在人類衰老中的驅動作用（Science 2015）；（5）揭示長壽基因SIRT6通過激活NRF2調節人幹細胞衰老和穩態的新機制（Cell Res 2016）；（6）利用基因編輯技術建立帕金森病的人類多能幹細胞模型，揭示帕金森病的神經幹細胞病變，發現干預帕金森病神經幹細胞表型的候選化合物（Nature 2012）；（7）產生范可尼貧血症iPSC，利用基因編輯實現其致病基因靶向矯正，篩得改善范可尼貧血症造血前體細胞活力的候選化合物（Nat Commun 2014）；（8）利用基因編輯技術發展人類神經膠質母細胞瘤幹細胞模型，篩得可精準殺傷PTEN缺失膠質母細胞瘤幹細胞的候選化合物（Nat Commun 2015）；（9）利用基因編輯建立兒童早衰症幹細胞研究體系，揭示FDA批准的NRF2激動劑奧替普拉可抑制兒童早衰症幹細胞的加速衰老（Cell 2016）；（10）發展染色質三維動態成像工具TTALE，揭示核仁區rDNA重複序列的減損是人類衰老的新型分子標記物（Cell Res 2017）；（11）在漸凍人ipsC中實現SOD1和FUS基因的靶向矯正，揭示漸凍人運動神經元退行的早期分子標記物（Protein Cell 2017）；（12）利用基因編輯技術實現人類幹細胞的遺傳增強，獲得同時抵抗細胞衰老、外界應激及瘤性轉化的優質幹細胞（Cell Res 2017）；（13）利用基因編輯技術產生內質網應激轉錄因子ATF6敲除的人幹細胞，揭示ATF6在多細胞器穩態維持和人幹細胞衰老中的關鍵作用（Cell Discovery 2018）；（14）利用基因編輯產生增強型兒童早衰症幹細胞，揭示不同類型人類早衰症幹細胞衰老的動力學差異（Protein Cell 2018）；（15）利用人類早衰症幹細胞模型對天然化合物進行通量篩選，首次揭示槲皮素對人類幹細胞的衰老保護作用（Protein Cell 2018）；（16）利用CRISPR/Cas8產生首例SIRT6全身敲除猴模型，揭示靈長類和嚙齒類動物在發育和衰老調節通路方面的差異（Nature 2018）。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！