新的抗生素有著落了？MIT研究對蛋白質篩選發現具新型抗菌效果

人體能夠產生許多種抗菌肽，來幫助免疫系統抵禦感染。近日，希望利用這類肽作為未來新型的抗生素的科學家們終於發現，人體中其他肽也具有強力的抗菌作用，擴大了新型的抗生素候選範圍。

在這項新研究中，來自麻省理工學院和那不勒斯腓特烈二世大學的研究人員發現，一種用於消化胃裡食物的酶——胃蛋白酶原的片段可以殺死沙門氏菌（Salmonella）和大腸桿菌（E. coli）。

研究人員認為，通過修改這些肽來增強他們的抗菌活性，或能夠開發出作為針對性殺死耐葯細菌的合成肽。

圖丨麻省理工學院的研究人員發現，通常由胃主細胞分泌的肽類具有以前不為人知的抗菌活性（來源：Ella Maru Studio）

「這些肽確實是一類很棒的修改模板。我們現在的想法是利用合成生物學來進一步修改它們，使它們更有效力，」麻省理工學院博士後、Areces 基金會研究員、論文的高級作者之一 Cesar de laFuente-Nunez 說。

這項研究發表在 8 月 20 日的《ACS 合成生物學》雜誌（ACS Synthetic Biology），其他來自麻省理工學院的作者包括：電氣工程與計算機科學、生物工程學副教授 Timothy Lu；前訪問學生 Marcelo Der TorossianTorres。

發現新功能

抗菌肽能夠殺滅許多種微生物，幾乎在每一種生物體內均存在，然而它們通常沒有足夠效力作為抗生素藥物被單獨使用。包括 de la Fuente-Nunez 和 Lu 在內的許多科學家一直在探索創造這類多肽的更強力版本的方法，希望能找到用來對抗日益嚴重的耐葯細菌問題的新武器。

在這項研究中，研究人員們想要探索在人體中發現的除了抗菌肽之外的其他蛋白質，是否也能殺死細菌。為了實現這一目標，他們開發了一種搜索演算法，該演算法可以分析人類蛋白質序列資料庫，尋找與已知的抗菌肽相似的地方。

「這是一種數據挖掘方法，可以很容易地找到以前未被研究過的肽，」de laFuente-Nunez 說。「我們所知道的序列模式與經典的抗菌肽相關，而搜索引擎會通過資料庫，找到與我們所知道的使肽類能夠殺死細菌的序列模式相似的序列。」

（來源：Ella Maru Studio）

在近 2000 種人類蛋白質篩選中，該演算法識別出其中大約 800 種可能具有抗菌活性。在這篇論文中，研究團隊把注意力集中在胃蛋白酶原肽上，它的作用是分解食物中的蛋白質。胃蛋白酶原從胃粘膜主細胞分泌出後，與胃裡的鹽酸相遇，被轉化為胃蛋白酶 A，其能力是將蛋白質消化成若干小片段。

這種肽片段以前沒有任何已知的功能，卻通過了抗菌篩選成為備選者。

研究人員鑒定出這些候選肽後，用培養皿中的細菌測試它們的抗菌能力，結果發現它們可以殺死各種各樣的微生物，包括一些食源性病原體，如沙門氏菌、大腸桿菌；及其他細菌，包括經常感染囊性纖維化患者肺部的綠膿桿菌（Pseudomonas aeruginosa）。這種效應在酸性 pH 值（如胃酸）及中性 pH 值均有效。

「人類的胃受到許多致病細菌的攻擊，所以我們有一種宿主防禦機制來保護自己免受這種攻擊，非常合理。」de la Fuente-Nunez 說。

更多強力藥物

研究人員同時在皮膚感染綠膿桿菌的小鼠身上測試了三種胃蛋白酶原片段，結果發現這些肽能夠顯著減少感染。這種肽殺死細菌的確切機制尚不清楚，但研究人員假設認為，它們的正電荷使肽與帶負電荷的細菌膜結合，並使其穿孔，這一機制與其他的抗菌肽類似。

研究人員現在希望對這些肽進行修飾，使其效力更高，從而使它們被作為抗生素使用。他們也在尋找除人類外的生物的新肽，同時計划進一步研究由演算法識別出的其他人類肽。

「我們有一個所有這些分子數據集合，下一步是證明它們是否真的具有抗菌性能，以及它們是否都能作為一種新的抗菌葯來開發。」de la Fuente-Nunez 說。

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