浙大冷凍電鏡描繪出人腦中「剎車」的模樣
浙大科學家利用冷凍電鏡技術得到GABAA受體三維結構
浙江大學科學家利用單顆粒冷凍電鏡技術，首次對人腦中的「剎車裝置」——GABAA受體進行原子解析度的解析，得到了一種處於開放狀態的GABAA受體三維結構。相關論文於23日在著名期刊《細胞研究》（Cell Research）在線發表。
這是浙大冷凍電鏡中心自2017年成立以來，解析的第一個以單顆粒冷凍電鏡技術得到的蛋白質原子解析度結構。這項研究是後續對GABAA受體開展生物學和藥理學研究的基礎，將為藥物開發和臨床治療提供重要信息。
GABA是大腦中一種非常重要的神經遞質，負責向神經元傳遞「放輕鬆」或者「停下來」的指令，避免我們變得過於興奮或敏感。而GABAA受體就是神經元上負責接收GABA的那些蛋白，也就是執行「停下來」命令的剎車。
如果大腦的剎車出了故障，就會引發失眠、焦慮、抑鬱等一系列神經問題，因此GABAA受體也成為一系列藥物的靶點。論文共同通訊作者、浙大生命科學研究院葉升教授說，GABAA受體發現20多年來，對於GABA如何選擇性結合到受體、如何讓受體「開門」等機制，人們依然不清楚。
「我們目前知道，組成GABAA受體的亞基有19種，有很多種排列組合方式，但人們對此知之甚少。」葉升說，「我們希望在原子分辨的層面解析GABAA受體的三維結構，理解藥物作用的微觀過程，為下一步研發更為安全的靶向藥物提供理論基礎。」
誕生於2013年的冷凍電鏡技術，是人類理解生命現象的「神助攻」。它能在原子級的解析度下觀察蛋白的結構。蛋白的結構千變萬化，也深刻決定著它的功能與活性。「有了結構生物學的加入，有了冷凍電鏡技術，我們就能真正眼見為實的看到生命的原子結構，並分析它的功能。」葉升說，這也是藥物研發的生物學基礎。
在浙大冷凍電鏡中心，科研人員將純化的人源GABAA受體滴在特製的銅網上，並快速冷卻到零下190度附近。「『速凍』下的蛋白是最接近原生的生理狀態的。」論文共同通訊作者、浙大冷凍電鏡中心張小康副教授說，速凍的過程不會形成冰晶，因此不會破壞蛋白結構，使人們能夠在電鏡下清晰地看到一個個蛋白。通過多個蛋白圖像的疊加處理，高分辨信息提取，科學家得以看到更為豐富的細節，並通過計算機最終繪製出GABAA受體解析度為3.5埃（1埃=0.1納米）的三維原子結構。
「我們看到了組成GABAA受體的大多數氨基酸的側鏈，從而能區分不同的亞基。我們還標出了每個原子的X,Y,Z軸坐標信息。」葉升說。
每個GABAA受體都由5個亞基組成，一個α5亞基和4個β3亞基。俯視圖看，它像一個鏡頭的光圈。GABA結合在受體上時，像一把鑰匙打開了中央的孔道，氯離子得以經過通道，神經信號因此進一步傳遞。「我們解析到的正好是受體處於激活、開放狀態的那『一幀畫面』。」張小康說，這是研究GABA激活機制的理想模型。
據了解，今年截至目前，全球共有4個實驗室報道了4種不同的GABAA受體的三維結構，分別為英國牛津大學，美國西南醫學中心、俄勒岡健康中心和浙江大學。GABAA受體結構的解析，為進一步開展藥物和GABAA受體之間的相互作用，開發更有效、更安全的藥物，打下了堅實的基礎。或許，在未來的某一天，在你輾轉反側無法入睡的時刻，可以吞下一顆藥丸，藥物定向作用到GABAA受體，讓大腦中的「剎車」恢復正常工作。你也安然入睡，且沒有任何副作用。
