肝門部膽管癌的診治進展及展望

膽管癌是起源於膽管上皮細胞的惡性腫瘤，好發於泰國、中國和韓國等。在我國，膽管癌發病率>6/10萬，按照WHO的標準，在我國已屬於常見病。按照解剖部位可將膽管癌分為肝內膽管癌、肝門部膽管癌和遠端膽管癌，其中肝門部膽管癌最常見，約佔50%。肝門部膽管癌由於其特殊的位置，診斷較為困難，治療亦比較棘手，是臨床診治的難點。

一、肝門部膽管癌新的臨床分期系統

肝門部膽管癌的常見分期分型系統包括Bismuth分型、美國癌症聯合會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)/TNM(tumor，node，metastasis)分期和美國斯隆凱特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC)分型。Bismuth分型和MSKCC分型主要用於指導手術，無法判斷預後。AJCC分期是基於術後TNM的分期，主要用於預測術後患者的預後。肝門部膽管癌患者多數就診時已失去手術機會。如何能通過不依賴於手術的分期系統預測患者的預後具有重要的臨床意義。近期，美國梅奧診所的Chaiteerakij等綜合了美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)活動狀態評分、腫瘤大小與數目、血清CA19-9水平、血管侵犯、淋巴結轉移、腹膜和遠處轉移等指標，提出了肝門部膽管癌新的分期方法。該分期系統將肝門部膽管癌分為4期：Ⅰ期，≤3 cm的單發病灶，且ECOG評分為0分、無血管受累；Ⅱ期，≤3 cm的單發病灶伴有以下任意1項，ECOG評分為1～2分或血管受累；Ⅲ期，ECOG評分為0～2分，伴以下任意1項，CA19-9≥1 000 U/mL、淋巴結轉移、多發性病灶(如肝內轉移)和>3 cm的單發病灶；Ⅳ期，腹膜轉移或其他遠處臟器轉移或ECOG評分為3～4分。這種新型的分期方法同時考慮了患者體力狀況和腫瘤特徵，在初診時、手術前就可以獲得相關變數信息，並不依賴病理檢查，4類分期方法對於患者的生存期有很好的區分能力，比現行TNM分期方法更佳，除了可以推測患者預後，還可以指導臨床試驗，是對現有分期分型系統的較好補充。這一分期系統近期還得到了一項荷蘭多中心大樣本回顧性研究的驗證。當然該分期系統能否推廣尚需要更多的臨床研究驗證。

二、肝門部膽管癌的內鏡下診斷

經內鏡逆行胰膽管造影術(encoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP)下刷片和(或)X線下活組織檢查是內鏡下獲取膽管癌病理標本的最常用方法，特異性較高，但敏感性欠佳。肝門部膽管癌ERCP下獲取病理標本較為困難的原因包括：位置較高，操作困難；富含間質，腫瘤細胞比例較少；腫瘤形態以硬化型為主，主要沿膽管縱軸浸潤等。

為克服取材較少的困難，近期一項日本的研究報道了一種新型有效的刷片裝置，該裝置前端是一個三葉草外觀的金屬刮環，下面連接一個7F外鞘，外鞘遠側有一側孔，通過刮環刮取的組織和細胞可連同膽汁一起通過側孔被注射器吸引出來，這種工具可以明顯地提高腫瘤細胞獲取的成功率，從而提高膽管癌診斷的敏感性，同時該裝置自帶導絲引導，操作比較方便。

熒光原位雜交技術(fluorescencein situhybridization，FISH)是用熒游標記的DNA探針檢測細胞染色體和基因異常的技術。腫瘤細胞一般伴隨染色體和特定基因的異常改變，如缺失、擴增、重排等。2004年美國梅奧診所首次報道了針對膀胱癌的FISH試劑盒可用於膽管惡性狹窄的輔助診斷，聯合刷片可提高診斷的敏感性。此後該中心進行了長達10餘年的研究，並於2015年開發了新的針對膽胰管惡性腫瘤的FISH試劑盒(PB-FISH)，可進一步提高膽管癌診斷的敏感性。由於FISH試劑盒較貴，性價比不高，且PB-FISH尚未被美國食品藥品管理局批准，目前還無法普遍應用。

經口膽道鏡的發展使膽道腫瘤的診斷進入了直視化時代，特別是近期在國內剛上市的SpyGlass DS成像系統更為清晰，操作更加簡便，可進一步提高肝門部膽管癌的診斷準確率。此外激光共聚焦內鏡、超聲內鏡下的細針穿刺活組織檢查、管腔內超聲、窄帶光成像＋放大內鏡等亦是肝門部膽管癌內鏡下診斷的重要補充工具，綜合運用上述方法可進一步提高肝門部膽管癌內鏡下診斷的準確性。

三、肝門部膽管癌的

外科治療和術前減黃方式

外科手術是目前唯一可根治肝門部膽管癌的治療手段，主要分為傳統的手術根治治療和新輔助放射化學治療聯合肝移植，後者在美國等西方國家應用較多。關於根治性手術與肝移植孰優孰劣，東西方一直存有爭議。近年，來自美國和日本的部分學者達成了共識：在沒有原發性硬化性膽管炎的情況下，切除受累的肝內外膽管和同側的肝臟對於合適的患者是標準治療；肝移植聯合新輔助放射化學治療對於局部不能切除的肝門部膽管癌及合併原發性硬化性膽管炎的患者是標準治療。儘管如此，近期美國一項多中心回顧性研究顯示對於符合移植標準的肝門部膽管癌患者，即使剔除原發性硬化性膽管炎相關膽管癌患者後，新輔助放射化學治療聯合肝移植仍可能要優於根治性手術。肝移植需要等待肝源、費用較高、需要放射化學治療、入選標準嚴格，缺點也較為明顯，關於兩者孰優孰劣還需前瞻性大樣本研究進一步證實。同時，關於應選擇根治性手術還是肝移植，還需要結合醫院的綜合實力和患者的情況進行選擇。

關於肝門部膽管癌術前是否需要行膽道引流減黃尚無定論，但以下情況如伴有黃疸行術前減黃無明顯爭議：伴有膽管炎，高膽紅素血症導致的營養不良和肝腎功能不全，擬行門靜脈栓塞治療和擬行術前抗腫瘤治療。關於減黃的方式爭議較大，近期日本名古屋大學發表的一項大樣本回顧性研究比較了經皮經肝穿刺膽管引流術(percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD)與內鏡下鼻膽管引流術(endoscopic nasobiliary drainage，ENBD)的長期效果。該研究發現經ENBD組5年存活率更高，種植轉移率更低，通過傾向性評分法消除基線不齊後仍可得到相似的結果，因此推薦首選ENBD進行引流，ENBD失敗的患者則可嘗試PTBD引流。

四、肝門部膽管癌的放射化學治療、

分子靶向治療和免疫治療

自從2012年的ABC-02試驗在新英格蘭醫學雜誌發表後，吉西他濱和順鉑聯用成為晚期膽管癌的一線化學治療方案，但僅能將中位生存時間延長至11.7個月，且亞組分析顯示肝內膽管癌和膽囊癌獲益明顯，而肝門部膽管癌獲益不夠顯著，這可能與該研究肝門部膽管癌的入組例數少有關，同時膽管癌尚無明確的二線化學治療和分子靶向治療藥物。單獨放射治療對於肝門部膽管癌治療效果不佳，尚未證實可以明顯提高生存期，目前多用於肝移植前的新輔助治療，或與化學治療聯合使用於根治術後切緣陽性或有淋巴結轉移患者的輔助治療。

五、肝門部膽管癌的內鏡下治療

內鏡下治療主要用於無法手術患者，起到姑息性治療的目的。肝門部膽管癌容易發生梗阻性黃疸和急性膽管炎，傳統治療上多通過ERCP或PTBD解決梗阻，減輕黃疸，改善患者的生命質量。近年來逐漸成熟的超聲內鏡引導下的膽道引流為肝門部膽管癌患者減黃提供了新的策略，由於成功率較高，併發症發生率尚可接受，對於ERCP失敗的患者是一種有效和安全的選擇，但這項技術對於操作者要求較高，需要同時掌握ERCP和介入性超聲內鏡技術。目前，關於ERCP失敗的患者是先行超聲內鏡引導下的膽道引流還是PTBD尚無定論，需要進一步研究。

其他一些內鏡下治療方法如光動力治療和射頻消融治療在肝門部膽管癌局部治療方面顯示出一定的實用性。光動力療法(photodynamic therapy，PDT)通過靜脈注射光敏劑，其可在腫瘤細胞中選擇性聚積，通過ERCP用特定波長的光照可激活腫瘤部位的光敏劑，釋放具有細胞毒性的活性氧，可對鄰近的腫瘤細胞造成破壞，從而達到局部控制腫瘤的作用。有研究發現PDT單獨使用可以延緩腫瘤生長，與金屬支架聯合使用能明顯提高支架的通暢性，延長生存時間，與化學治療藥物聯用可優於單用化學治療藥物。同時還有研究顯示對於擬行肝移植的肝門部膽管癌患者，行PDT可以輔助局部治療，減少等待肝源過程中疾病進展的概率。近年來隨著膽道鏡的發展，有學者開始從膽道鏡下行PDT並可以在膽道鏡下觀察治療效果，使得PDT的治療更加精準。目前總體看來，PDT作為不可切除肝門部膽管癌的局部治療是有效且安全可行的，但對於是否可用於術後複發的患者，以及是否可作為新輔助治療尚需要進一步研究。此外，光敏劑的性能在很大程度上決定了PDT的治療效果和不良作用，期待研製出穿透力更深、選擇性更強的光敏劑。

射頻消融(radio frequency ablation)可以產生熱損傷，導致細胞凝固性壞死，在原發性肝癌等腫瘤的治療中已有較成熟的應用，近年來有學者嘗試內鏡下的射頻消融治療膽管癌。有研究顯示射頻消融可以較好地控制局部腫瘤，在支架前行射頻消融可提高支架置入的成功率，對於覆膜金屬支架閉塞的患者行射頻消融可使支架再通，在局部腫瘤控制上有可能取得與PDT相當的效果。但目前關於射頻消融治療膽管癌的研究較少，需要更大樣本的前瞻性研究進一步證實。

六、展望

肝門部膽管癌早期診斷困難，手術根治率低，放射化學治療不敏感，尚無有效的靶向藥物，因而預後極差。隨著對腫瘤液體活組織檢查的深入研究、影像學的發展、內鏡器械和技術的革新，將進一步提高肝門部膽管癌的早期診斷水平。同時，二代測序指導下的精準治療、免疫治療的研究將會發現新的治療靶點。隨著血管重建、精準肝切除等外科技術的發展，將進一步提升肝門部膽管癌的R0根治率，進而延長患者生存時間。歐美等發達國家膽管癌發病率較低，對膽管癌的研究投入較少，且美國等國家近年來肝內膽管癌發病率逐漸增高，相關研究重心更偏向肝內膽管癌。作為膽管癌的好發國家，我國應在膽管癌尤其是診治較為困難的肝門部膽管癌研究領域積極投入，加強基礎和臨床研究，對於無法手術的患者應鼓勵其加入各項臨床試驗，從而逐步提高肝門部膽管癌的診治水平，在國際上發出中國的聲音。

中華消化雜誌, 2018,38(3)

作者：鄒曉平 丁希偉 來源：消化科空間

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